Bedeutung von Autoantikörpern gegen die Gallensalzexportpumpe bei Patienten mit autoimmunen und anderen chronischen Lebererkrankungen

Die in der Leber exprimierte Gallensalzexportpumpe BSEP ist wichtiger Bestandteil des Gallensäurestoffwechsels. Störungen dieses Transportsystems führen zu einer Akkumulation von Gallensalzen in den Hepatozyten und so zu Leberzellschäden. Antikörper gegen die BSEP konnten bisher nur bei Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase Typ 2 (PFIC2), ausschließlich bei Kindern nach Lebertransplantation, nachgewiesen werden. Diese Antikörper hatten eine inhibitorische Wirkung auf die BSEP, wodurch es bei den betroffenen Patienten zu den Symptomen einer Cholestase und häufig zu erneutem Leberversagen kam. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Antikörper gegen die BSEP auch bei Patienten mit anderen cholestatischen Lebererkrankungen, insbesondere PBC und PSC, sowie mit anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen nachweisbar sind. Dafür sollten bisher bekannte Methoden zum Antikörpernachweis etabliert sowie neue Methoden entwickelt werden. In einem ELISA wurden 577 Seren von 473 Patienten und 46 gesunden Blutspendern auf eine Antikörper Reaktion gegen den ersten extrazellulären Loop (ECL1) des BSEP-Proteins getestet. In 208 Patientenseren (40%) und einem Serum eines gesunden Blutspenders (2,2%) konnten IgG-Antikörper und in 95 Patientenseren (18%) und zwei Seren von gesunden Blutspendern (4,4%) IgM-Antikörper gegen den ECL1 nachgewiesen werden. Mittels Western Blot wurden die Seren von 125 Patienten auf Antikörper gegen BSEP-exprimierende SF9-Vesikel getestet. Vier der Seren zeigten die BSEP-spezifische Bande bei 140 kDa; die Spezifität dieser Reaktion konnte mit Hilfe eines monoklonalen Anti-BSEP Antikörpers verifiziert werden. Alle vier Seren stammten von Kindern bei denen zuvor eine Lebertransplantation durchgeführt werden musste. In den Seren, die vor der Lebertransplantation abgenommen worden waren, konnte diese Bande nicht nachgewiesen werden. Zwei Seren von Patienten mit PBC, reagierten mit einer weiteren Determinante bei 160 kDa. Keine der beiden Banden konnte bei gesunden Blutspendern nachgewiesen werden. Mittels Massenspektrometrie konnte nachgewiesen werden, dass es sich bei den Proteinen beider Banden um Proteine der BSEP handelt. Ein ELISA mit SF9-BSEP-Vesikeln erwies sich als nicht geeignet, um Antikörper Reaktionen in den Seren nachzuweisen. Es kam zu keinem signifikanten Unterschied der Antikörper Reaktionen gegen BSEP- bzw. Kontroll-Vesikel. In einem funktionellen Transporter Assay mit SF9-BSEP Vesikeln konnte eine inhibitorische Wirkung der Anti-BSEP Antikörper nachgewiesen werden. Getestet wurden 30 Patienten (Kinder nach Lebertransplantation: n = 10; PBC: n = 8; PSC: n = 6; Sjögren Syndrom: n = 6) und 6 gesunde Blutspender. Zu einer signifikanten Hemmung des Transporters kam es bei Seren von Kindern nach Lebertransplantation und von Patienten mit PSC. Außerdem hemmten die Seren von drei Patienten mit Sjögren Syndrom den Transporter um mehr als 30%. Die für diese Studie entwickelten ELISA Verfahren unter Verwendung des ECL1 oder BSEP-Vesikeln erwiesen sich als nicht spezifisch genug, um Anti-BSEP Antikörper zuverlässig nachzuweisen. Jedoch konnten Methoden wie der Western Blot mit SF9-BSEP Vesikeln und ein vesikulärer BSEP Transporter Assay erfolgreich durchgeführt und in ihrer Aussagekraft bestätigt werden. Mit diesen Methoden gelang es, Anti-BSEP Antikörper in den Seren von Patienten mit PBC, PSC und Sjögren Syndrom nachzuweisen. Außerdem konnten auch bei vier Kindern, bei denen wegen Gallengangsatresie eine Lebertransplantation durchgeführt werden musste, Antikörper gegen die BSEP nachgewiesen werden. Diese Antikörper hatten einen inhibitorischen Effekt und traten erst nach Lebertransplantation auf. Folglich scheinen Antikörper gegen die BSEP auch bei anderen Erkrankungen als der PFIC 2 eine Rolle zu spielen. Da die Seren der Patienten je nach Erkrankung in unterschiedlichen Tests bzw. auf eine andere Weise mit der BSEP reagierten, scheinen Anti-BSEP Autoantikörper je nach Grunderkrankung mit unterschiedlichen Strukturen der BSEP zu interagieren. Zunehmende Kenntnis zu Anti-BSEP Antikörpern bei Patienten mit den oben genannten Erkrankungen könnte künftig eine spezifische Diagnostik und Therapie dieser Patienten ermöglichen und so deren Prognose verbessern

Phase-stabilized, 1.5-W frequency comb at 2.8 to 4.8 micron

We present a high-power optical parametric oscillator-based frequency comb in the mid-infrared wavelength region using periodically poled lithium niobate. The system is synchronously pumped by a 10-W femtosecond Yb:fiber laser centered at 1.07 um and is singly resonant for the signal. The idler (signal) wavelength can be continuously tuned from 2.8 to 4.8 um (1.76 to 1.37 um) with a simultaneous bandwidth as high as 0.3 um and a maximum average idler output power of 1.50 W. We also demonstrate the performance of the stabilized comb by recording the heterodyne beat with a narrow-linewidth diode laser. This OPO is an ideal source for frequency comb spectroscopy in the mid-IR.Comment: 4 figure

Structural and mutational analysis of the ribosome-arresting human XBP1u

XBP1u, a central component of the unfolded protein response (UPR), is a mammalian protein containing a functionally critical translational arrest peptide (AP). Here, we present a 3 angstrom cryo-EM structure of the stalled human XBP1u AP. It forms a unique turn in the ribosomal exit tunnel proximal to the peptidyl transferase center where it causes a subtle distortion, thereby explaining the temporary translational arrest induced by XBP1u. During ribosomal pausing the hydrophobic region 2 (HR2) of XBP1u is recognized by SRP, but fails to efficiently gate the Sec61 translocon. An exhaustive mutagenesis scan of the XBP1u AP revealed that only 8 out of 20 mutagenized positions are optimal;in the remaining 12 positions, we identify 55 different mutations increase the level of translational arrest. Thus, the wildtype XBP1u AP induces only an intermediate level of translational arrest, allowing efficient targeting by SRP without activating the Sec61 channel

Evaluation of intensity modulated radiation therapy dose painting for localized prostate cancer using 68 Ga-HBED-CC PSMA-PET/CT: A planning study based on histopathology reference

AbstractPurposeTo demonstrate the feasibility and to evaluate the tumour control probability (TCP) and normal tissue complication probability (NTCP) of IMRT dose painting using 68Ga-HBED-CC PSMA PET/CT for target delineation in prostate cancer (PCa).Methods and materials10 patients had PSMA PET/CT scans prior to prostatectomy. GTV-PET was generated on the basis of an intraprostatic SUVmax of 30%. Two IMRT plans were generated for each patient: Plan77 which consisted of whole-prostate IMRT to 77Gy, and Plan95 which consisted of whole-prostate IMRT to 77Gy and a simultaneous integrated boost to the GTV-PET up to 95Gy (35 fractions). The feasibility of these plans was judged by their ability to adhere to the FLAME trial protocol. TCP-histo/-PET were calculated on co-registered histology (GTV-histo) and GTV-PET, respectively. NTCPs for rectum and bladder were calculated.ResultsAll plans reached prescription doses whilst adhering to dose constraints. In Plan77 and Plan95 mean doses in GTV-histo were 75.8±0.3Gy and 96.9±1Gy, respectively. Average TCP-histo values for Plan77 and Plan95 were 70% (range: 15–97%), and 96% (range: 78–100%, p77 and Plan95 were 55% (range: 27–82%), and 100% (range: 99–100%, p95 (p=0.25). There were no significant differences in rectal (p=0.563) and bladder (p=0.3) NTCPs.ConclusionsIMRT dose painting using PSMA PET/CT was technically feasible and resulted in significantly higher TCPs without higher NTCPs

Blood flow controls bone vascular function and osteogenesis

While blood vessels play important roles in bone homeostasis and repair, fundamental aspects of vascular function in the skeletal system remain poorly understood. Here we show that the long bone vasculature generates a peculiar flow pattern, which is important for proper angiogenesis. Intravital imaging reveals that vessel growth in murine long bone involves the extension and anastomotic fusion of endothelial buds. Impaired blood flow leads to defective angiogenesis and osteogenesis, and downregulation of Notch signalling in endothelial cells. In aged mice, skeletal blood flow and endothelial Notch activity are also reduced leading to decreased angiogenesis and osteogenesis, which is reverted by genetic reactivation of Notch. Blood flow and angiogenesis in aged mice are also enhanced on administration of bisphosphonate, a class of drugs frequently used for the treatment of osteoporosis. We propose that blood flow and endothelial Notch signalling are key factors controlling ageing processes in the skeletal system

Strain dependent light-off temperature in catalysis revealed by planar laser-induced fluorescence

Understanding how specific atom sites on metal surfaces lower the energy barrier for chemical reactions is vital in catalysis. Studies on simplified model systems have shown that atoms arranged as steps on the surface play an important role in catalytic reactions, but a direct comparison of how the light-off temperature is affected by the atom orientation on the step has not yet been possible due to methodological constraints. Here we report in situ spatially resolved measurements of the CO production over a cylindrical-shaped Pd catalyst and show that the light-off temperature at different parts of the crystal depends on the step orientation of the two types of steps (named A and B). Our finding is supported by density functional theory calculations, revealing that the steps, in contrast to what has been previously reported in the literature, are not directly involved in the reaction onset but have the role of releasing stress.The authors thank the Knut and Alice Wallenberg Foundation, the Swedish Research Council, the Swedish Foundation for Strategic Research, and the Crafoord Foundation. Support by the MAX IV staff is gratefully acknowledged. The calculations were performed at C3SE through a SNIC grant. J.E.O. acknowledges support from the Spanish Ministry of Economy (MAT2013-46593-C6-4-P) and the Basque Government (IT621-13).Peer Reviewe

Modul 1: Kollegiale Unterrichtsplanung und -durchführung mit EMU für angehende Lehrpersonen: Begleitheft

Das Begleitheft „Kollegiale Unterrichtsplanung und -durchführung mit EMU für angehende Lehrpersonen“ gehört zum Curriculum Unterrichten: Lehren und Lernen des Projektes Ausbildung der Ausbilder (https://www.profjl.uni-jena.de/teilvorhaben/ausbildung+der+ausbilder+(auau)) und richtet sich an angehende Lehrpersonen, die im gemeinsamen Austausch mit anderen ihren Unterricht auf kollegialer Ebene weiterentwickeln möchten (Novize-Novize-Modus). In diesem ersten von zwei Modulen wird in die ko-konstruktive Unterrichtsplanung und -durchführung eingeführt. Zunächst geht es darum, die Unterrichtsplanung an Kriterien eines lernförderlichen Unterrichts auszurichten. Hierfür wird in Grundlagen der Unterrichtsdiagnostik eingeführt und das EMU-Instrument (Evidenzbasierte Methoden der Unterrichtsdiagnostik, http://unterrichtsdiagnostik.de/) vorgestellt, welches im zweiten Modul erweitert aufgegriffen wird. Im Zentrum des ersten Moduls steht dann die ko-konstruktive Unterrichtsplanung eines Novizen-Tandems. Die Unterrichtsplanung wird strukturiert durch ein Planungsschema, wodurch Problemstellen der Stundenplanung im gemeinsamen Diskurs erkennbar und veränderbar werden. Das Planungsschema beinhaltet Leit- und Planungsfragen, die auf Tiefenstrukturen des Unterrichts verweisen. Dieses Begleitheft umfasst alle Inhalte und theoretischen Hintergründe des Moduls. Das Begleitheft wird ergänzt durch fünf Videoclips, welche die Modulinhalte veranschaulichen. Das gesamte Curriculum enthält unterschiedliche Fassungen und Module. Damit Querverweise nachvollziehbar werden, wird empfohlen, diese Datei im Kontext der ergänzenden Materialien zu verwenden. Copyright 2021. Alle Rechte vorbehalten. Gerne stellen wir Ihnen unsere Materialien kostenfrei zur Verfügung unter den folgenden Voraussetzungen: Alle Materialien sind nach den gesetzlichen Bestimmungen urheberrechtlich geschützt. Materialien, die aufgrund ihrer Beschaffenheit eine Bearbeitung ausdrücklich zulassen, dürfen durch Nutzer/innen bearbeitet oder übersetzt werden. Alle anderen Materialien und Medien dürfen nur unbearbeitet genutzt werden. Wir bitten bei der Verwendung der Materialien um einen Hinweis auf die Herausgeber/innen. Wir sind interessiert an Ihrer Rückmeldung zu den Materialien und deren Einsatz. Dies hilft uns bei deren Evaluation und Weiterentwicklung. Nutzen Sie hierzu gerne unseren kurzen Online-Fragebogen (https://ww2.unipark.de/uc/unterrichtenlehrenundlernen/) oder schreiben Sie uns eine E-Mail ([email protected]). Wir freuen uns auf Ihr Feedback

Modul B: Unterrichtsdiagnostik in der Beratung von Studierenden nutzen: Begleitheft

Das Begleitheft „Unterrichtsdiagnostik in der Beratung von Studierenden nutzen“ gehört zum Curriculum Unterrichten: Lehren und Lernen des Projektes Ausbildung der Ausbilder (https://www.profjl.uni-jena.de/teilvorhaben/ausbildung+der+ausbilder+(auau)), richtet sich an Lehrpersonen, die Studierende in schulischen Praxisphasen begleiten (Experte-Novize-Modus) und ist Bestandteil des Moduls B Unterrichtsdiagnostik in der Beratung von Studierenden nutzen. In diesem Modul geht es darum, die Erfahrungsbasierung in der Beratung durch Evidenzbasierung zu erweitern, indem Unterrichtsnachbesprechungen an Kriterien effektiven Unterrichts ausgerichtet werden. Als beispielhaftes Instrument der Unterrichtsdiagnostik wird dabei das Tool EMU (Evidenzbasierte Methoden der Unterrichtsdiagnostik) (http://unterrichtsdiagnostik.de/) vorgestellt und erläutert, wie EMU als Beratungsinstrument eingesetzt werden kann. Aspekte einer dialogischen Gesprächsführung werden vertieft. Das Begleitheft umfasst alle Inhalte und theoretischen Hintergründe des Moduls. Es wird ergänzt durch eine Power-Point-Präsentation, die für die Durchführung einer Fortbildung zu den Modulinhalten eingesetzt werden kann, einen Leitfaden, der Ziele und Ablauf der Fortbildung abbildet, Arbeitsmaterialien, mit Hilfe derer die Inhalte erarbeitet bzw. illustriert werden können sowie durch kurze Videoclips, welche die Modulinhalte veranschaulichen. Das gesamte Curriculum enthält unterschiedliche Fassungen und Module. Damit Querverweise nachvollziehbar werden, wird empfohlen, diese Datei im Kontext der ergänzenden Materialien zu verwenden. Copyright 2021. Alle Rechte vorbehalten. Gerne stellen wir Ihnen unsere Materialien kostenfrei zur Verfügung unter den folgenden Voraussetzungen: Alle Materialien sind nach den gesetzlichen Bestimmungen urheberrechtlich geschützt. Materialien, die aufgrund ihrer Beschaffenheit eine Bearbeitung ausdrücklich zulassen, dürfen durch Nutzer/innen bearbeitet oder übersetzt werden. Alle anderen Materialien und Medien dürfen nur unbearbeitet genutzt werden. Wir bitten bei der Verwendung der Materialien um einen Hinweis auf die Herausgeber/innen. Wir sind interessiert an Ihrer Rückmeldung zu den Materialien und deren Einsatz. Dies hilft uns bei deren Evaluation und Weiterentwicklung. Nutzen Sie hierzu gerne unseren kurzen Online-Fragebogen (https://ww2.unipark.de/uc/unterrichtenlehrenundlernen/) oder schreiben Sie uns eine E-Mail ([email protected]). Wir freuen uns auf Ihr Feedback

Modul 2: Kollegiale Unterrichtsreflexion mit EMU für angehende Lehrpersonen: Begleitheft

Das Begleitheft „Kollegiale Unterrichtsreflexion mit EMU für angehende Lehrpersonen“ gehört zum Curriculum Unterrichten: Lehren und Lernen des Projektes Ausbildung der Ausbilder (https://www.profjl.uni-jena.de/teilvorhaben/ausbildung+der+ausbilder+(auau)) und richtet sich an angehende Lehrpersonen, die im gemeinsamen Austausch mit anderen ihren Unterricht auf kollegialer Ebene weiterentwickeln möchten (Novize-Novize-Modus). In diesem zweiten von zwei Modulen stehen Verfahren im Mittelpunkt, die angehende Lehrpersonen in die Lage versetzen sollen, über gehaltenen und beobachteten Unterricht auf professionelle Weise gemeinsam zu reflektieren. Das Modul bietet eine konkrete Hilfestellung für die Schritte einer evidenzbasierten Unterrichtsnachbesprechung im Team. Damit angehende Lehrpersonen einander ein effektives Unterrichtsfeedback geben können, das sich auf Kriterien für lernwirksamen Unterricht bezieht, wird vorgeschlagen, Rückmeldung zum Unterricht auf der Grundlage diagnostischer Erhebungen zu geben. Hierfür wird das Unterrichtsdiagnoseinstrument EMU (Evidenzbasierte Methoden der Unterrichtsdiagnostik, http://unterrichtsdiagnostik.de/) eingeführt und verdeutlicht, wie die EMU-Daten in ein Feedbackgespräch eingebracht werden können. Hierfür wird eine Gesprächsstruktur für eine Unterrichtsnachbesprechung vorgestellt. Dieses Begleitheft umfasst alle Inhalte und theoretischen Hintergründe des Moduls. Das Begleitheft wird ergänzt durch sechs Videoclips, welche die Modulinhalte veranschaulichen. Das gesamte Curriculum enthält unterschiedliche Fassungen und Module. Damit Querverweise nachvollziehbar werden, wird empfohlen dieses Material im Kontext der ergänzenden Materialien zu verwenden. Copyright 2021. Alle Rechte vorbehalten. Gerne stellen wir Ihnen unsere Materialien kostenfrei zur Verfügung unter den folgenden Voraussetzungen: Alle Materialien sind nach den gesetzlichen Bestimmungen urheberrechtlich geschützt. Materialien, die aufgrund ihrer Beschaffenheit eine Bearbeitung ausdrücklich zulassen, dürfen durch Nutzer/innen bearbeitet oder übersetzt werden. Alle anderen Materialien und Medien dürfen nur unbearbeitet genutzt werden. Wir bitten bei der Verwendung der Materialien um einen Hinweis auf die Herausgeber/innen. Wir sind interessiert an Ihrer Rückmeldung zu den Materialien und deren Einsatz. Dies hilft uns bei deren Evaluation und Weiterentwicklung. Nutzen Sie hierzu gerne unseren kurzen Online-Fragebogen (https://ww2.unipark.de/uc/unterrichtenlehrenundlernen/) oder schreiben Sie uns eine E-Mail ([email protected]). Wir freuen uns auf Ihr Feedback

Modul C: Unterricht mit Studierenden ko-konstruktiv planen, durchführen und reflektieren: Begleitheft

Das Begleitheft „Unterricht mit Studierenden ko-konstruktiv planen, durchführen und reflektieren“ gehört zum Curriculum Unterrichten: Lehren und Lernen des Projektes Ausbildung der Ausbilder (https://www.profjl.uni-jena.de/teilvorhaben/ausbildung+der+ausbilder+(auau)), richtet sich an Lehrpersonen, die Studierende in schulischen Praxisphasen begleiten (Experte-Novize-Modus) und ist Bestandteil des Moduls C. In diesem Modul geht es darum, die Nachbesprechung des Unterrichts um eine Unterrichtsvorbesprechung zu ergänzen. Das Modul führt in die ko-konstruktive Unterrichtsplanung ein und modifiziert die bereits in Modul A und B thematisierten Nachbesprechungen durch gemeinsame Verantwortungsübernahme von Studierender/m und Berater/in für den Unterrichtsprozess. Neben einem Modell für ein ko-konstruktives Planungsgespräch werden mögliche Planungsfragen vorgestellt, die sich an den EMU-Auswertungskriterien (Evidenzbasierte Methoden der Unterrichtsdiagnostik) für einen lernförderlichen Unterricht orientieren (http://unterrichtsdiagnostik.de/). Das Begleitheft umfasst alle Inhalte und theoretischen Hintergründe des Moduls. Es wird ergänzt durch eine Power-Point-Präsentation, die für die Durchführung einer Fortbildung zu den Modulinhalten eingesetzt werden kann, einen Leitfaden, der Ziele und Ablauf der Fortbildung abbildet, Arbeitsmaterialien, mit Hilfe derer die Inhalte erarbeitet bzw. illustriert werden können sowie durch kurze Videoclips, welche die Modulinhalte veranschaulichen. Das gesamte Curriculum enthält unterschiedliche Fassungen und Module. Damit Querverweise nachvollziehbar werden, wird empfohlen, diese Datei im Kontext der ergänzenden Materialien zu verwenden. Copyright 2021. Alle Rechte vorbehalten. Gerne stellen wir Ihnen unsere Materialien kostenfrei zur Verfügung unter den folgenden Voraussetzungen: Alle Materialien sind nach den gesetzlichen Bestimmungen urheberrechtlich geschützt. Materialien, die aufgrund ihrer Beschaffenheit eine Bearbeitung ausdrücklich zulassen, dürfen durch Nutzer/innen bearbeitet oder übersetzt werden. Alle anderen Materialien und Medien dürfen nur unbearbeitet genutzt werden. Wir bitten bei der Verwendung der Materialien um einen Hinweis auf die Herausgeber/innen. Wir sind interessiert an Ihrer Rückmeldung zu den Materialien und deren Einsatz. Dies hilft uns bei deren Evaluation und Weiterentwicklung. Nutzen Sie hierzu gerne unseren kurzen Online-Fragebogen (https://ww2.unipark.de/uc/unterrichtenlehrenundlernen/) oder schreiben Sie uns eine E-Mail ([email protected]). Wir freuen uns auf Ihr Feedback