Efficacy of antibiotic treatment of implant-associated Staphylococcus aureus infections with moxifloxacin, flucloxacillin, rifampin, and combination therapy: an animal study

The efficacy of antibiotic monotherapy and combination therapy in the treatment of implant-associated infection by Staphylococcus aureus was evaluated in an animal study. The femoral medullary cavity of 66 male Wistar rats was contaminated with S. aureus (ATCC 29213) and a metal device was implanted, of which 61 could be evaluated. Six treatment groups were studied: flucloxacillin, flucloxacillin in combination with rifampin, moxifloxacin, moxifloxacin in combination with rifampin, rifampin, and a control group with aqua. The treatment was applied for 14 days. After euthanasia, the bacterial counts in the periprosthetic bone, the soft tissue, and the implant-associated biofilm were measured. Both antibiotic combination treatments (moxifloxacin plus rifampin and flucloxacillin plus rifampin) achieved a highly significant decrease in microbial counts in the bone and soft tissue and in the biofilm. Mono-antibiotic treatments with either moxifloxacin or flucloxacillin were unable to achieve a significant decrease in microbial counts in bone and soft tissue or the biofilm, whilst rifampin was able to reduce the counts significantly only in the biofilm. Antibiotic resistance was measured in 1/3 of the cases in the rifampin group, whereas no resistance was measured in all other groups. The results show that combinations of both moxifloxacin and flucloxacillin plus rifampin are adequate for the treatment of periprosthetic infections due to infections with S. aureus, whereas monotherapies are not effective or not applicable due to the rapid development of antibiotic resistance. Therefore, moxifloxacin is an effective alternative in combination with rifampin for the treatment of implant-associated infections

Tierexperimentelle Untersuchung zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Moxifloxacin und Rifampicin versus Flucloxacillin und Rifampicin bei der Behandlung von periprothetischen Infektionen

Eine Protheseninfektion als schwerwiegende Komplikation nach künstlichem Gelenkersatz erfordert eine aufwändige Therapie, bestehend aus oft mehrfachen Operationen und einer Langzeitantibiose. In der Standardtherapie wird initial meist eine parenteral verabreichte Kombination von Rifampicin und einem Staphylokokken-Penicillin eingesetzt, die nach ca. zwei Wochen auf eine orale Medikation (meist Rifampicin und ein älteres Quinolon wie z.B. Ciprofloxacin) umgestellt wird. Die zunehmende Resistenzentwicklung gegenüber konventionellen Antibiotika macht jedoch die Entwicklung neuer Antibiotika erforderlich. Die durchgeführte Untersuchung sollte überprüfen, ob neuere Quinolone wie Moxifloxacin eine effektive Therapiealternative darstellen. Im Tiermodell erfolgte bei insgesamt 66 männlichen Wistar-Ratten eine intramedulläre Implantation eines Fremdkörpers (sterilisierte Hohlnadel) in das distale Femur im Sinne einer retrograden Femurnagelung. Das Implantat wurde intraoperativ durch intramedulläre Injektion einer Bakteriensuspension von 107 KBE eines Methicillin-sensiblen Staphylococcus aureus-Stammes (ATCC 29213) infiziert. Nach sieben Tagen, in denen sich eine lokale Infektion entwickeln konnte, erfolgte eine 14-tägige, intraperitoneal applizierte Antibiose. Dabei wurde Flucloxacillin (200 mg/kg 3x/die) mit Moxifloxacin (10 mg/kg 2x/die) und Rifampicin (20 mg/kg 1x/die) sowie mit Kombinationstherapien aus Moxifloxacin und Rifampicin bzw. Flucloxacillin und Rifampicin verglichen. Nach einem Antibiotika-freien Intervall von zwei Tagen wurde die Keimzahl im Knochen, periartikulären Weichteilgewebe und Biofilm des Implantats bestimmt. Beide Kombinationstherapien reduzierten die Keimzahl in der experimentell erzeugten Fremdkörperinfektion signifikant. Als Monotherapie zeigte sich Moxifloxacin im periartikulären Weichteilgewebe Flucloxacillin signifikant überlegen. Bei der Rifampicin-Monotherapie zeigte sich im Knochen und Biofilm eine signifikante Keimreduktion gegenüber der Kontrollgruppe, im Knochen auch gegenüber der Monotherapie mit Flucloxacillin. Jedoch hatte posttherapeutisch ein Drittel der Keime eine Resistenz gegenüber Rifampicin entwickelt, was ein bekanntes Problem darstellt. Zur Verhinderung der Resistenzbildung ist die Zugabe eines weiteren Antibiotikums erforderlich. Dafür sind nach den Ergebnissen des Tierexperimentes sowohl Quinolone als auch Oxacilline geeignet. Beide Antibiotikaklassen sind speziell gegen die häufigsten Erreger der Protheseninfektion (S. aureus und koagulase-negative Staphylokokken) wirksam. Aufgrund vieler weiterer vorteilhafter Eigenschaften (breiteres Wirkspektrum im grampositiven und gramnegativen Bereich im Vergleich zu Flucloxacillin bzw. älteren Quinolonen, günstige pharmakokinetische Eigenschaften, die eine orale Einmalgabe ermöglichen; aktuell günstigeres Resistenzprofil des Moxifloxacins gegenüber Ciprofloxacin) stellt die Kombination von Moxifloxacin und Rifampicin eine echte Alternative zur Standardkombination Flucloxacillin und Ciprofloxacin in der Therapie der Protheseninfektionen dar

Functional expression of CCR1, CCR3, CCR4, and CXCR4 chemokine receptors on human platelets

Platelets are known to contain platelet factor 4 and beta-thromboglobulin, alpha-chemokines containing the CXC motif, but recent studies extended the range to the beta-family characterized by the CC motif, including RANTES and Gro-alpha. There is also evidence for expression of chemokine receptors CCR4 and CXCR4 in platelets. This study shows that platelets have functional CCR1, CCR3, CCR4, and CXCR4 chemokine receptors. Polymerase chain reaction detected chemokine receptor messenger RNA in platelet RNA. CCR1, CCR3, and especially CCR4 gave strong signals; CXCR1 and CXCR4 were weakly positive. Flow cytometry with specific antibodies showed the presence of a clear signal for CXCR4 and weak signals for CCR1 and CCR3, whereas CXCR1, CXCR2, CXCR3, and CCR5 were all negative. Immunoprecipitation and Western blotting with polyclonal antibodies to cytoplasmic peptides clearly showed the presence of CCR1 and CCR4 in platelets in amounts comparable to monocytes and CCR4 transfected cells, respectively. Chemokines specific for these receptors, including monocyte chemotactic protein 1, macrophage inflammatory peptide 1alpha, eotaxin, RANTES, TARC, macrophage-derived chemokine, and stromal cell-derived factor 1, activate platelets to give Ca(++) signals, aggregation, and release of granule contents. Platelet aggregation was dependent on release of adenosine diphosphate (ADP) and its interaction with platelet ADP receptors. Part, but not all, of the Ca(++) signal was due to ADP release feeding back to its receptors. Platelet activation also involved heparan or chondroitin sulfate associated with the platelet surface and was inhibited by cleavage of these glycosaminoglycans or by heparin or low molecular weight heparin. These platelet receptors may be involved in inflammatory or allergic responses or in platelet activation in human immunodeficiency virus infection