Therapie der CD62L+CD4+ Transferkolitis im Tiermodell durch Transfer von DX5+ NKT-Zellen

Die chronisch entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn (MC) wird durch eine überschießende Th1-Immunantwort auf bakterielle Antigene im Darm verursacht. Momentan ist keine Heilung für MC möglich. Eine vielversprechende Alternative in der MC-Therapie stellt eine Behandlung mit körpereigenen Zellen dar, die immunregulatorisch wirken. Eine solche Zellpopulation, die die Immunreaktion bei MC kontrollieren könnte, sind NKT-Zellen. Sie bewirken in vivo eine Unterdrückung von Th1-Immunantworten und sind in ihrer Entwicklung und Aktivierung meist abhängig vom MHC-Klasse-I-ähnlichen Molekül CD1d. Der klassische Marker für NKT-Zellen NK1.1 wird von einigen in Labors verwendeten Mausstämmen nicht exprimiert, so dass hier die Verwendung alternativer Marker für NKT-Zellen wie CD3/DX5 nötig ist. Um die Wirkung der DX5+ NKT-Zellen zu untersuchen wurde in der vorliegenden Arbeit eine Methode zur Isolierung von DX5+ NKT-Zellen aus der Milz von Balb/c-Mäusen mittels �magnetic activated cell sorting� (= MACS) entwickelt. Sowohl die im Tiermodell kolitisinduzierenden naiven T-Helfer-Zellen (CD62L+CD4+) als auch die DX5+ NKT-Zellen wurden durchflusszytometrisch anhand der Expression von Oberflächenmarkern charakterisiert. Die Wirkung der DX5+ NKT-Zellen wurde im Th1-vermittelten CD62L+CD4+ Transferkolitismodell in vitro und in vivo untersucht. Zusätzlich wurde die Wirkung von DX5+ NKT-Zellen im Modell der DSS-Kolitis in vitro überprüft. Die Charakterisierung im FACS zeigte, dass DX5+ NKT-Zellen eine gemischte Population aus CD4+ und CD4-CD8- NKT-Zellen darstellen. Sie exprimieren die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und LFA-1. Nach 4tägiger Ko-Kultur mit DX5+ NKT-Zellen zeigte sich eine signifikant verringerte Zahl an CD62L+CD4+ Zellen im Vergleich zur Einzelkultur. Die Zahl an CD62LlowCD4+ Zellen, die im Tier keine Kolitis induzieren, wurde dagegen nicht vermindert. Dies zeigte sich auch in Ko-Kultur mit mononukleären Zellen aus Tieren mit DSS-Kolitis bzw. aus gesunden Tieren. Die Funktion der DX5+ NKT-Zellen war abhängig von direktem Zellkontakt und konnte nur teilweise durch einen Caspase-Inhibitor blockiert werden. Es zeigte sich auch eine Abhängigkeit von CD1d, PD-L1, CD40 und CD154. Der Transfer von DX5+ NKT-Zellen konnte bei präventiver Gabe zum Zeitpunkt der Kolitis-Induzierung im Tiermodell der CD62L+CD4+ Transferkolitis die Entstehung einer Kolitis verhindern. Ebenso konnten DX5+ NKT-Zellen eine bereits bestehende Kolitis deutlich verbessern. Meine Ergebnisse zeigen, dass DX5+ NKT-Zellen vielversprechende Ansätze für eine Therapie des MC mit immunregulatorischen Zellen liefern

Kognitive Reserve im Alter – Wechselwirkungen neuropsychologischer, sozialer und neurobiologischer Faktoren im Vorfeld demenzieller Erkrankungen. Eine Analyse im Rahmen der Interdisziplinären Längsschnittstudie des Erwachsenenalters (ILSE)

Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss von individuellen, im Lebenslauf verankerten Ressourcen auf das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen im Altersverlauf. In der aktuellen Forschungsdiskussion werden entsprechende Ressourcen im Konzept der kognitiven Reserve zusammengefasst. Die Theorie der kognitiven Reserve liefert ein theoretisches Erklärungsmodell dafür, dass das Ausmaß von Gehirnschädigungen bei demenziellen Erkrankungen nicht eindeutig mit der klinischen Manifestation derselben korrespondiert. So bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede bzgl. des Zusammenhangs zwischen Gehirnpathologie und klinischer Symptomatik. Es ist davon auszugehen, dass Personen mit einem höheren Ausmaß an kognitiver Reserve Gehirnschädigungen länger kompensieren können. Es besteht jedoch bisher kein Konsens darüber, welche Faktoren genau zur kognitiven Reserve beitragen. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, einen Beitrag zur Schließung dieser Forschungslücke zu leisten und mit ihren Ergebnissen zur aktuellen Präventionsdiskussion beizutragen. Für die vorliegende Arbeit konnten Daten der Interdisziplinären Längsschnittstudie des Erwachsenenalters (ILSE) ausgewertet werden, die zwei Geburtsjahrgangskohorten (1930-32 und 1950-52 Geborene) seit Beginn der 90er Jahre anhand eines umfassenden Untersuchungsprogramms in ihrem Altersverlauf untersucht (t1: 1993-1996, t2: 1997-2000, t3:2005-2008). In der vorliegenden Arbeit wurden Daten der älteren Jahrgangskohorte ausgewertet. Ausgehend vom ersten Messzeitpunkt wurde untersucht, inwiefern bestimmte Ressourcenunterschiede das Risiko, an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB)bzw. Alzheimer-Demenz (AD) zum dritten Messzeitpunkt zu erkranken, beeinflussen.Die statistischen Analysen ergaben signifikante Unterschiede zwischen Kontrollprobanden und LKB- bzw. AD-Probanden hinsichtlich mehrerer Variablen. So wiesen Gesunde gegenüber Patienten signifikant mehr Bildungsjahre auf. Darüber hinaus gaben Kontrollpersonen zu t1 ein signifikant höheres Haushaltsnettoeinkommen an als Patienten. Weitere Unterschiede konnten bzgl. des Freizeitverhaltens der Probanden identifiziert werden. So wiesen Kontrollpersonen zu t1 ein signifikant höheres Ausmaß an kognitiver Freizeitaktivität auf als Patienten. Im Rahmen einer sportmotorischen Untersuchung zeigte sich, dass Probanden, die eine Aufgabe zur koordinativen Motorik zu t1 bewältigten, im Längsschnitt besser vor einer LKB bzw. AD geschützt waren. Hinsichtlich des Ausmaßes der selbst eingeschätzten körperlichen und sozialen Freizeitaktivität sowie der muskulären Kraft bestanden hingegen keine Gruppenunterschiede. Gleiches galt für die Ausprägungsformen der Gene Apo-E und COMT,die für diese Stichprobe keine Risikofaktoren darstellten. Im Rahmen einer schrittweisen logistischen Regressionsanalyse wurde das Bildungsniveau mit einer Varianzaufklärung von 12,7 % als stärkster Prädiktor für das spätere LKB- / AD-Risiko identifiziert. Als zweite Variable wurde das Ausmaß an kognitiver Freizeitaktivität in das Modell integriert. Den drittstärksten Prädiktor stellte der sozioökonomische Status dar. Als vierte und letzte Variable wurden koordinative Fähigkeiten berücksichtigt. Die Varianzaufklärung des Gesamtmodells lag bei 19,9 %. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass sowohl früh als auch im höheren Erwachsenenalter gestaltbare Ressourcen das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen im Alter signifikant beeinflussen können. Einen wichtigen früh erworbenen Einflussfaktor stellt das Bildungsniveau dar. Doch auch das Verhalten im höheren Erwachsenenalter kann nach den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit das individuelle LKB- / AD-Risiko signifikant beeinflussen – so übten kognitive Freizeitaktivität und koordinative Fähigkeiten zu t1 unabhängig vom Bildungsgrad einen signifikant protektiven Effekt auf das LKB- / AD-Risiko zu t3 aus. Die vorliegenden Ergebnisse stellen einen wichtigen Ansatz für die Empfehlung von individuellen Präventionsmaßnahmen auf der Verhaltensebene dar. Hierbei steht die Stärkung von individuellen Ressourcen – wie etwa kognitiver und körperlicher Fitness – im Mittelpunkt. Zur genaueren Differenzierung des Reservekonzeptes sind weitere Forschungsarbeiten jedoch sicherlich wünschenswert und notwendig

Wissenstransfer zwischen Hochschulen und Zivilgesellschaft: Service Learning als ein Transferbaustein

Der Beitrag zeigt einige Potenziale und Restriktionen des Wissenstransfers zwischen Hochschulen und Zivilgesellschaft auf und konkretisiert dieses Thema aufgrund einer mittlerweile über zehnjährigen Erfahrung mit Lernen im Engagement bzw. mit der Lehr- und Lernmethode Service Learning im Kontext von Universität und Zivilgesellschaft. Im ersten Kapitel wird der Wissenstransfer zwischen Hochschulen und Zivilgesellschaft erläutert, dabei die normativ aufgeladene Idee einer „Third Mission“ verworfen, ein sehr kurzer Blick in die Binnen- und Außenwelt von Hochschulen geworfen und die Konturen der organisierten Zivilgesellschaft umrissen. Anschließend wird im zweiten Teil des Beitrags Service Learning als ein wichtiger Baustein des Transfers kurz dargestellt und erläutert. Der Beitrag schließt mit einer ersten Einschätzung zur Entwicklungsperspektive des Wissenstransfers

Source Environments of the Microbiome in Perennially Ice-Covered Lake Untersee, Antarctica

Ultra-oligotrophic Lake Untersee is among the largest and deepest surface lakes of Central Queen Maud Land in East Antarctica. It is dammed at its north end by the Anuchin Glacier and the ice-cover dynamics are controlled by sublimation — not melt — as the dominating ablation process and therefore surface melt during austral summer does not provide significant amounts of water for recharge compared to subsurface melt of the Anuchin Glacier. Several studies have already described the structure and function of the microbial communities within the water column and benthic environments of Lake Untersee, however, thus far there have been no studies that examine the linkages between the lake ecosystem with that of the surrounding soils or the Anuchin Glacier. The glacier may also play an important role as a major contributor of nutrients and biota into the lake ecosystem. Based on microbial 16S rRNA amplicon sequencing, we showed that the dominant bacterial signatures in Lake Untersee, the Anuchin Glacier and its surrounding soils were affiliated with Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Firmicutes, and Proteobacteria. Aerosol and local soil depositions on the glacier surface resulted in distinct microbial communities developing in glacier ice and cryoconite holes. Based on a source tracking algorithm, we found that cryoconite microbial assemblages were a potential source of organisms, explaining up to 36% of benthic microbial mat communities in the lake. However, the major biotic sources for the lake ecosystem are still unknown, illustrating the possible importance of englacial and subglacial zones. The Anuchin Glacier may be considered as a vector in a biological sense for the bacterial colonization of the perennially ice-covered Lake Untersee. However, despite a thick perennial ice cover, observed “lift-off” microbial mats escaping the lake make a bidirectional transfer of biota plausible. Hence, there is an exchange of biota between Lake Untersee and connective habitats possible despite the apparent sealing by a perennial ice cover and the absence of moat areas during austral summer

The COMT p.Val158Met Polymorphism and Cognitive Performance in Adult Development, Healthy Aging and Mild Cognitive Impairment

Background: The impact of genetic polymorphisms on cognition is assumed to increase with age as losses of brain resources have to be compensated for. We investigate the relation of catechol-O-methyltransferase (COMT) p.Val158Met polymorphism and cognitive capacity in the course of adult development, healthy aging and the development of mild cognitive impairment (MCI) in two birth cohorts of subjects born between 1930 and 1932 or between 1950 and 1952. Methods: Thorough neuropsychological assessment was conducted in a total of 587 participants across three examination waves between 1993 and 2008. The COMT genotype was determined as a restriction fragment length polymorphism after PCR amplification and digestion with Nla III. Results: Significant effects of the COMT p.Val158Met polymorphism were identified for attention and cognitive flexibility in the younger but not the older cohort. Conclusion: These results confirm the importance of the COMT p.Val158Met genotype on tasks assessing attention and cognitive flexibility in midlife but not in healthy aging and the development of MCI. Our findings suggest that the influence of COMT changes as a function of age, decreasing from midlife to aging

Viewpoints on emergent semantics

Authors include:Philippe Cudr´e-Mauroux, and Karl Aberer (editors), Alia I. Abdelmoty, Tiziana Catarci, Ernesto Damiani, Arantxa Illaramendi, Robert Meersman, Erich J. Neuhold, Christine Parent, Kai-Uwe Sattler, Monica Scannapieco, Stefano Spaccapietra, Peter Spyns, and Guy De Tr´eWe introduce a novel view on how to deal with the problems of semantic interoperability in distributed systems. This view is based on the concept of emergent semantics, which sees both the representation of semantics and the discovery of the proper interpretation of symbols as the result of a self-organizing process performed by distributed agents exchanging symbols and having utilities dependent on the proper interpretation of the symbols. This is a complex systems perspective on the problem of dealing with semantics. We highlight some of the distinctive features of our vision and point out preliminary examples of its applicatio

Distinct hippocampal engrams control extinction and relapse of fear memory

Learned fear often relapses after extinction, suggesting that extinction training generates a new memory that coexists with the original fear memory; however, the mechanisms governing the expression of competing fear and extinction memories remain unclear. We used activity-dependent neural tagging to investigate representations of fear and extinction memories in the dentate gyrus. We demonstrate that extinction training suppresses reactivation of contextual fear engram cells while activating a second ensemble, a putative extinction engram. Optogenetic inhibition of neurons that were active during extinction training increased fear after extinction training, whereas silencing neurons that were active during fear training reduced spontaneous recovery of fear. Optogenetic stimulation of fear acquisition neurons increased fear, while stimulation of extinction neurons suppressed fear and prevented spontaneous recovery. Our results indicate that the hippocampus generates a fear extinction representation and that interactions between hippocampal fear and extinction representations govern the suppression and relapse of fear after extinction.We thank J. Dunsmoor for comments on the manuscript. A.F.L. was supported by NIH F31 MH111243 and NIH T32 MH106454. S.L.S. was supported by PD/BD/128076/2016 from the Portuguese Foundation for Science and Technology. Research supported by NIH DP5 OD017908 and New York Stem Cell Science (NYSTEM) C-029157 to C.A.D., NIH R01 MH102595 and NIH R21 EY026446 to M.R.

The small noncoding RNAs (sncRNAs) of murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68) are involved in regulating the latent-to-lytic switch in vivo

The human gammaherpesviruses Epstein-Barr virus (EBV) and Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), which are associated with a variety of diseases including tumors, produce various small noncoding RNAs (sncRNAs) such as microRNAs (miRNAs). Like all herpesviruses, they show two stages in their life cycle: lytic replication and latency. During latency, hardly any viral proteins are expressed to avoid recognition by the immune system. Thus, sncRNAs might be exploited since they are less likely to be recognized. Specifically, it has been proposed that sncRNAs might contribute to the maintenance of latency. This has already been shown in vitro, but the respective evidence in vivo is very limited. A natural model system to explore this question in vivo is infection of mice with murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68). We used this model to analyze a MHV-68 mutant lacking the expression of all miRNAs. In the absence of the miRNAs, we observed a higher viral genomic load during late latency in the spleens of mice. We propose that this is due to a disturbed regulation of the latent-to-lytic switch, altering the balance between latent and lytic infection. Hence, we provide for the first time evidence that gammaherpesvirus sncRNAs contribute to the maintenance of latency in vivo

Immunoassay Urine Drug Testing among Patients Receiving Opioids at a Safety-Net Palliative Medicine Clinic

BACKGROUND: Few studies have examined the use of immunoassay urine drug testing of cancer patients in palliative care clinics. OBJECTIVES: We examined the frequency of immunoassay urine drug test (UDT) abnormalities and the factors associated with aberrancy at a safety-net hospital palliative medicine clinic. METHODS: A retrospective review of the electronic medical records of consecutive eligible patients seen at the outpatient palliative medicine clinic in a resource-limited safety-net hospital system was conducted between 1 September 2015 and 31 December 2020. We collected longitudinal data on patient demographics, UDT findings, and potential predictors of aberrant results. RESULTS: Of the 913 patients in the study, 500 (55%) underwent UDT testing, with 455 (50%) having the testing within the first three visits. Among those tested within the first three visits, 125 (27%) had aberrant UDT results; 44 (35%) of these 125 patients were positive for cocaine. In a multivariable regression model analysis of predictors for aberrant UDT within the first three visits, non-Hispanic White race (odds ratio (OR) = 2.13; 95% confidence interval (CI): 1.03-4.38; CONCLUSION: Despite limitations of immunoassay UDT, it was able to detect aberrant drug-taking behaviors in a significant number of patients seen at a safety-net hospital palliative care clinic, including cocaine use. These findings support universal UDT monitoring and utility of immunoassay-based UDT in resource-limited settings

Adherence to Opioid Patient Prescriber Agreements at a Safety Net Hospital

Patient prescriber agreements, also known as opioid contracts or opioid treatment agreements, have been recommended as a strategy for mitigating non-medical opioid use (NMOU). The purpose of our study was to characterize the proportion of patients with PPAs, the rate of non-adherence, and clinical predictors for PPA completion and non-adherence. This retrospective study covered consecutive cancer patients seen at a palliative care clinic at a safety net hospital between 1 September 2015 and 31 December 2019. We included patients 18 years or older with cancer diagnoses who received opioids. We collected patient characteristics at consultation and information regarding PPA. The primary purpose was to determine the frequency and predictors of patients with a PPA and non-adherence to PPAs. Descriptive statistics and multivariable logistic regression models were used for the analysis. The survey covered 905 patients having a mean age of 55 (range 18-93), of whom 474 (52%) were female, 423 (47%) were Hispanic, 603 (67%) were single, and 814 (90%) had advanced cancer. Of patients surveyed, 484 (54%) had a PPA, and 50 (10%) of these did not adhere to their PPA. In multivariable analysis, PPAs were associated with younger age (odds ratio [OR] 1.44