Optimització del tractament amb infliximab en la malaltia inflamatòria intestinal: implantació de la monitorització farmacocinètica

[cat] L'èxit dels agents biològics pel tractament de la malaltia inflamatòria intestinal es veu reduït pel fet que no tots els pacients responen bé al tractament i està descrit que fins a un 40% dels pacients que responen inicialment als fàrmacs anti-TNF, presenten falta de resposta secundària durant el primer any de tractament. La pèrdua de resposta s'associa a brots de la malaltia, necessitat d'hospitalització i intervenció quirúrgica, i a una disminució en la qualitat de vida; a la vegada que es van reduint les opcions terapèutiques disponibles. Cal destacar que els agents biològics presenten una elevada variabilitat farmacocinètica tant intraindividual com interindividual, fet que pot afectar a la resposta clínica. En el cas de l'infliximab, la falta de resposta terapèutica s'ha correlacionat amb la presència de concentracions predosi subterapèutiques, que alhora pot ser degut a la formació d'anticossos anti-agent biològic. I, en diversos estudis, s'ha demostrat que el tractament individualitzat és una estratègia cost-eficaç per als pacients amb malaltia inflamatòria intestinal no responedors al tractament amb infliximab. Tot i així, l'evidència disponible segueix sent limitada i hi ha certa controvèrsia sobre l'ús del monitoratge terapèutic proactiu. Els objectius de la present tesi van ser: 1) avaluar els models farmacocinètics poblacionals desenvolupats prèviament en pacients amb malaltia inflamatòria intestinal per a la individualització de la dosi d'infliximab en els pacients del nostre entorn clínic, 2) identificar les característiques del pacient, la malaltia i els tractaments que influeixen en la farmacocinètica d'infliximab i l’exposició en la nostra cohort de pacients mitjançant un anàlisi estadístic basat en el disseny de mesures repetides, i 3) determinar l’impacte del monitoratge terapèutic del medicament combinat amb la metodologia de predicció Bayesiana sobre la resposta clínica en un conjunt de dades real de pacients amb malaltia inflamatòria intestinal. En l'avaluació externa es van incloure tècniques diagnòstiques basades en la predicció que van mostrar una elevada correlació entre les concentracions predosi observades i les predites, sense observar-se un biaix rellevant en la mediana global dels valors predosi i amb una imprecisió acceptable. També es van incloure tècniques basades en la simulació, però van mostrar certa sobrepredicció de la variabilitat i el conjunt de dades no va presentar una distribució normal. Mitjançant l’anàlisi estadístic basat en mesures repetides es va observar que la presència d'anticossos anti-infliximab, les concentracions d'albúmina sèrica, el tractament immunosupressor concomitant, el pes corporal i el gènere influencien significativament l'exposició i la farmacocinètica de l'infliximab. Els models desenvolupats van explicar en una gran proporció la variabilitat de les concentracions predosi i de l'aclariment del fàrmac. Per últim, l'ús del monitoratge terapèutic d'infliximab combinat amb l'aproximació Bayesiana va donar lloc a un augment en la mediana de les concentracions predosis i a una major proporció de pacients en remissió clínica a curt termini. Es pot concloure que l'elevat nivell de precisió dels tests diagnòstics basats en la predicció van mostrar que el model farmacocinètic poblacional avaluat podria ser d'utilitat per predir i dissenyar esquemes individualitzats de dosificació d'infliximab en pacients amb malaltia de Crohn i colitis ulcerosa. A més, l'elevada variabilitat farmacocinètica observada confirma la necessitat del monitoratge terapèutic proactiu per tal d'optimitzar els tractaments amb infliximab de manera precoç en aquests pacients. I, en la nostra cohort de pacients amb malaltia inflamatòria intestinal, la dosificació individualitzada mitjançant la metodologia Bayesiana va millorar l'eficàcia a curt termini del tractament amb infliximab. No obstant això, es requereixen estudis per avaluar l'impacte de la dosificació de precisió basada en un model farmacocinètic poblacional sobre els resultats clínics a llarg termini

Farmacocinética de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (mAb) representan uno de los grupos terapéuticos de mayor interés en el desarrollo farmacológico. Por toda su complejidad (estructural y funcional), el seguimiento farmacocinético de los fármacos biológicos debería ser imprescindible en la práctica clínica habitual. La absorción de los mAb tras su administración intramuscular o subcutánea se puede producir por vía sanguínea o linfática, y su distribución depende del mecanismo de extravasación, la afinidad del mAb para componentes tisulares y del aclaramiento (Cl) tisular. La eliminación se produce principalmente por proteolisis intracelular tras una endocitosis específica (mediada por receptor) o inespecífica. Por otro lado, la captación y posterior liberación del mAb, la redistribución del flujo sanguíneo por procesos fisiológicos, la formación de complejos y el proceso de reciclaje mediante el receptor de Brambell son los mecanismos fisiológicos que condicionan su variabilidad farmacocinética intraindividual. Además, la inmunogenicidad frente al mAb, el peso del paciente y la cantidad de antígeno diana son los principales factores que afectan a su variabilidad farmacocinética. Palabras clave: Anticuerpo monoclonal, farmacocinética, variabilidad

Individualized infliximab therapy: pharmacokinetic monitoring

Sr. Director: hemos leído con interés el artículo publicado en su revista por Elberdín L et al titulado La monitorización farmacocinética como nueva herramienta para individualizar la terapia anti-TNF1. Nos parece relevante comentar algunos aspectos del tema tratado, con la intención de contribuir a la discusión y ampliarlos, teniendo en cuenta la experiencia en nuestro hospital con la monitorización de Infliximab (IFX) en pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Individualización posológica de natalizumab en la esclerosis múltiple remitente recurrente

La esclerosis multiple (EM) es la enfermedad autoinmune, inflamatoria, cronica y degenerativa mas prevalente a nivel mundial, cuya forma mas frecuente es la EM remitente recurrente (EMRR). Para el manejo de la EMRR grave se aprobo natalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 que se une a la integrina 41 de la superficie de los leucocitos, impidiendo que migren al sistema nervioso central. Con la dosis fija intravenosa aprobada, de 300 mg cada 4 semanas, se ha comprobado que mas del 90% de los pacientes alcanzan concentraciones sericas preinfusion de NTZ >10 μg/mL, cuando la eficacia se ha demostrado con unos niveles de 2,5-10 μg/mL. Una concentracion plasmatica de NTZ de 2,5 μg/mL asegura una ocupacion del 50% de la biofase y demuestra una eficacia terapeutica, mientras que tasas de ocupacion del 20-40% se han relacionado con un aumento de la actividad de la enfermedad. Palabras clave: Esclerosis multiple, natalizumab, farmacocinétic

Causas de falta de respuesta primaria y pérdida de respuesta secundaria a inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa en la artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que requiere tratamiento a largo plazo. Dado que el daño articular en pacientes con AR habitualmente es progresivo y éstos requieren tratamiento durante largos periodos de tiempo, es necesario un seguimiento a largo plazo para evaluar la eficacia y la seguridad de los tratamientos e intervenciones. Los fármacos biológicos han supuesto un gran avance terapéutico en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas. La European League Against Rheumatism (EULAR) define la falta de respuesta primaria como una reducción ≤0,6 del Disease Activity Score (DAS) en 28 articulaciones, valorando la velocidad de sedimentación glomerular (DAS28‑VSG) inicial tras 12-24 semanas de tratamiento y la pérdida de respuesta secundaria como un aumento en DAS28-VSG >0,6 o un aumento de actividad de la enfermedad. Uno de los pilares del tratamiento de la AR en la actualidad son los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (iTNFα); sin embargo, se ha descrito que un 33% de los pacientes con AR no responden inicialmente a estos fármacos, y hasta el 30% pierden la respuesta clínica inicial con el tiempo. Esta variabilidad e incapacidad de predecir la respuesta a los iTNFα se ha descrito como intrínseca a la terapia biológica para la AR. Identificar a los pacientes con mayor probabilidad de presentar pérdida de respuesta, tanto primaria como secundaria, podría permitir que un número significativo de ellos alcanzara su objetivo terapéutico realizando los ajustes adecuados. Así, el objetivo principal de este estudio es la revisión de la evidencia que incluya información sobre las causas de falta o pérdida de respuesta, así como de los factores que influyen en la predicción de la respuesta a los iTNFα en la AR. Palabras clave: Artritis reumatoide, agente biológico, monitorización farmacocinética

Monitorización de agentes biológicos en la artritis reumatoide

Los fármacos biológicos se han convertido en agentes clave para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID). Sin embargo, la terapia biológica está condicionada por la gran variabilidad farmacocinética (PK) inter/ intraindividual. La monitorización terapéutica (TDM), basada en las concentraciones de fármaco biológico y los anticuerpos antifármaco, es una herramienta apropiada para la optimización del tratamiento de las IMID con el objetivo de individualizar la posología para cada paciente. Así, la determinación de concentraciones plasmáticas de los agentes biológicos, junto con la interpretación de los valores clínicos y analíticos, permitiría una evaluación global del estado del paciente, optimizar la exposición al fármaco y mejorar la respuesta clínica. La monitorización de concentraciones plasmáticas se puede realizar en caso de no respuesta (TDM reactiva) o en caso de remisión para mantener una exposición al fármaco adecuada (TDM proactiva). En este artículo se resume la información disponible sobre la TDM de los agentes biológicos para la optimización del tratamiento de la artritis reumatoide (AR). A pesar de la evidencia disponible sobre la asociación entre las concentraciones séricas de fármacos y el resultado clínico en AR, se requieren más datos PK y de coste-efectividad que permitan obtener más información para consolidar la TDM como una intervención en reumatología. Palabras clave: Artritis reumatoide, agente biológico, monitorización farmacocinética

Guia de lípids i risc cardiovascular

Colesterol; Risc coronari; HipercolesterolèmiaCholesterol; Coronary risk; HypercholesterolemiaColesterol; Riesgo coronario; HipercolesterolemiaL’objectiu general d’aquesta guia és disposar d’unes recomanacions basades en l’evidència científica sobre el maneig dels lípids segons el risc cardiovascular (RCV). Aquesta guia engloba tot el procés assistencial i inclou els objectius comuns per tal d’augmentar la qualitat assistencial i disminuir la variabilitat assistencial en l’abordatge dels lípids i l’RCV

Guia de lípids i risc cardiovascular

Colesterol; Risc coronari; HipercolesterolèmiaCholesterol; Coronary risk; HypercholesterolemiaColesterol; Riesgo coronario; HipercolesterolemiaL’objectiu general d’aquesta guia és disposar d’unes recomanacions basades en l’evidència científica sobre el maneig dels lípids segons el risc cardiovascular (RCV). Aquesta guia engloba tot el procés assistencial i inclou els objectius comuns per tal d’augmentar la qualitat assistencial i disminuir la variabilitat assistencial en l’abordatge dels lípids i l’RCV