Clinical management of molecular alterations identified by high throughput sequencing in patients with advanced solid tumors in treatment failure: Real-world data from a French hospital

BackgroundIn the context of personalized medicine, screening patients to identify targetable molecular alterations is essential for therapeutic decisions such as inclusion in clinical trials, early access to therapies, or compassionate treatment. The objective of this study was to determine the real-world impact of routine incorporation of FoundationOne analysis in cancers with a poor prognosis and limited treatment options, or in those progressing after at least one course of standard therapy.MethodsA FoundationOneCDx panel for solid tumor or liquid biopsy samples was offered to 204 eligible patients.ResultsSamples from 150 patients were processed for genomic testing, with a data acquisition success rate of 93%. The analysis identified 2419 gene alterations, with a median of 11 alterations per tumor (range, 0–86). The most common or likely pathogenic variants were on TP53, TERT, PI3KCA, CDKN2A/B, KRAS, CCDN1, FGF19, FGF3, and SMAD4. The median tumor mutation burden was three mutations/Mb (range, 0–117) in 143 patients with available data. Of 150 patients with known or likely pathogenic actionable alterations, 13 (8.6%) received matched targeted therapy. Sixty-nine patients underwent Molecular Tumor Board, which resulted in recommendations in 60 cases. Treatment with genotype-directed therapy had no impact on overall survival (13 months vs. 14 months; p = 0.95; hazard ratio = 1.04 (95% confidence interval, 0.48–2.26)].ConclusionsThis study highlights that an organized center with a Multidisciplinary Molecular Tumor Board and an NGS screening system can obtain satisfactory results comparable with those of large centers for including patients in clinical trials

Neurotrophins-containing exosomes promote the transfer of glioblastoma aggressiveness and the control of microenvironnement

Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs astrocytaires au pronostic défavorable. L’échec des thérapies actuelles (chimio et radiothérapies) est principalement lié à la résistance des cellules souches cancéreuses (CSCs). Ces cellules ont besoin de communiquer en permanence avec leur microenvironnement pour leur survie et pour maintenir une niche favorable à leur développement. Le transfert de matériel entre les CSC, les cellules tumorales et le microenvironnement contribue à l’échappement thérapeutique. Des travaux récents révèlent l’importance des récepteurs aux neurotrophines TrkB et TrkC dans la survie et la croissance des CSC de GBM. Nos travaux préliminaires dans le cancer bronchique démontrent que les récepteurs aux neurotrophines sont transférés aux cellules du microenvironnement via les exosomes afin de les contrôler. Cependant, le mécanisme de diffusion de récepteurs oncogéniques à partir de CSC n’a jamais été étudié. Notre objectif principal était donc de déterminer l’implication des récepteurs des neurotrophines dans le transfert du phénotype agressif des CSC vers les cellules du microenvironnement afin de favoriser la résistance thérapeutique du glioblastome. Nos résultats ont permis d’établir un lien entre le stade de différenciation des cellules tumorales, l’expression des neurotrophines et leur interaction avec le microenvironnement tumoral via les exosomes. Le transfert de TrkB au sein des exosomes joue un rôle clé dans la progression tumorale du GBM et dans l’agressivité cellulaire. Néanmoins, le transfert des récepteurs aux neurotrophines via les exosomes pourrait également être impliqué dans les mécanismes de radiorésistance. Des études menées sur des cellules de GBM humain irradiées et traitées par des exosomes démontrent l’implication de ces derniers dans l’échappement thérapeutique. Parmi les cellules du microenvironnement ciblées par les exosomes, les CSM sont celles qui ont été les moins étudiées bien qu’elles possèdent un tropisme spécifique pour le GBM. Nos travaux démontrent que les exosomes de GBM modifient le phénotype des CSM et augmentent leurs capacités prolifératives et migratoires. La fonction exacte du transfert des récepteurs des neurotrophines devra être analysée dans ces différents modèles afin de préciser son importance dans la physiopathologie du glioblastome et sa progression. L’expression des récepteurs aux neurotrophines dans ces exosomes permet d’envisager leur utilisation en tant que biomarqueurs diagnostiques et/ou pronostiques dans le GBM. Mots clés : Glioblastomes, cellules souches cancéreuses, neurotrophines, TrkB, radiothérapie, cellules souches mésenchymateuses, exosomes.Glioblastoma are tumors derived from astrocytes with a dark prognosis. Current therapies fail to inhibit relapses due to radioresistant properties of cancer stem cells (CSC). Communication between CSC and their microenvironment is required for maintain “stem cells niche” and cell survival . The transfer of materials between CSC, tumor cells and microenvironment contributes to therapeutic resistance. In glioma, recent studies reveal the major role of TrkB and TrkC in survival of CSC. Our previous work, in lung cancer, have shown that neurotrophin receptors exhibits a control on microenvironment cells and angiogenesis through exosome transfer. However, similar mechanism of oncogenic receptor transfer from CSC has never been studied. Our main goal was to determine the involvement of neurotrophin receptors in the transfer of biological aggressiveness to microenvironment cells in order to promote therapeutic resistance in glioblastoma. Our findings suggest a relationship between cell differentiation status, expression of neurotrophin receptors and their interaction with the microenvironment through exosomes. TrkB-containing exosomes play a key role in the control of glioblastoma progression and cell aggressiveness. Mechanisms of radioresistance might also be dependent of the transfer of neurotrophin receptors through exosomes. Indeed, our results on irradiated human GBM cells and treated by exosomes demonstrate the involvement of exosome in radioresistance mechanisms. Although mesenchymal stem cells (MSCs) are considered as stromal components of glioblastoma, their communication with CSC, particularly through exosomes, remain largely undefined. Our results show that GBM-derived exosomes modify the phenotype of MSCs and increase their proliferative and migratory abilities. The putative function of neurotrophin receptors transfer should be analyzed in these models to determine their prime role in glioblastoma pathogenesis and progression. This finding suggest that the neurotrophin receptor expression in exosomes could be used as diagnostis and prognosis biomarkers of GBM

Rôle du transfert des récepteurs des neurotrophines via les exosomes dans l'agressivité du glioblastome et le contrôle du microenvironnement

Glioblastoma are tumors derived from astrocytes with a dark prognosis. Current therapies fail to inhibit relapses due to radioresistant properties of cancer stem cells (CSC). Communication between CSC and their microenvironment is required for maintain “stem cells niche” and cell survival . The transfer of materials between CSC, tumor cells and microenvironment contributes to therapeutic resistance. In glioma, recent studies reveal the major role of TrkB and TrkC in survival of CSC. Our previous work, in lung cancer, have shown that neurotrophin receptors exhibits a control on microenvironment cells and angiogenesis through exosome transfer. However, similar mechanism of oncogenic receptor transfer from CSC has never been studied. Our main goal was to determine the involvement of neurotrophin receptors in the transfer of biological aggressiveness to microenvironment cells in order to promote therapeutic resistance in glioblastoma. Our findings suggest a relationship between cell differentiation status, expression of neurotrophin receptors and their interaction with the microenvironment through exosomes. TrkB-containing exosomes play a key role in the control of glioblastoma progression and cell aggressiveness. Mechanisms of radioresistance might also be dependent of the transfer of neurotrophin receptors through exosomes. Indeed, our results on irradiated human GBM cells and treated by exosomes demonstrate the involvement of exosome in radioresistance mechanisms. Although mesenchymal stem cells (MSCs) are considered as stromal components of glioblastoma, their communication with CSC, particularly through exosomes, remain largely undefined. Our results show that GBM-derived exosomes modify the phenotype of MSCs and increase their proliferative and migratory abilities. The putative function of neurotrophin receptors transfer should be analyzed in these models to determine their prime role in glioblastoma pathogenesis and progression. This finding suggest that the neurotrophin receptor expression in exosomes could be used as diagnostis and prognosis biomarkers of GBM.Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs astrocytaires au pronostic défavorable. L’échec des thérapies actuelles (chimio et radiothérapies) est principalement lié à la résistance des cellules souches cancéreuses (CSCs). Ces cellules ont besoin de communiquer en permanence avec leur microenvironnement pour leur survie et pour maintenir une niche favorable à leur développement. Le transfert de matériel entre les CSC, les cellules tumorales et le microenvironnement contribue à l’échappement thérapeutique. Des travaux récents révèlent l’importance des récepteurs aux neurotrophines TrkB et TrkC dans la survie et la croissance des CSC de GBM. Nos travaux préliminaires dans le cancer bronchique démontrent que les récepteurs aux neurotrophines sont transférés aux cellules du microenvironnement via les exosomes afin de les contrôler. Cependant, le mécanisme de diffusion de récepteurs oncogéniques à partir de CSC n’a jamais été étudié. Notre objectif principal était donc de déterminer l’implication des récepteurs des neurotrophines dans le transfert du phénotype agressif des CSC vers les cellules du microenvironnement afin de favoriser la résistance thérapeutique du glioblastome. Nos résultats ont permis d’établir un lien entre le stade de différenciation des cellules tumorales, l’expression des neurotrophines et leur interaction avec le microenvironnement tumoral via les exosomes. Le transfert de TrkB au sein des exosomes joue un rôle clé dans la progression tumorale du GBM et dans l’agressivité cellulaire. Néanmoins, le transfert des récepteurs aux neurotrophines via les exosomes pourrait également être impliqué dans les mécanismes de radiorésistance. Des études menées sur des cellules de GBM humain irradiées et traitées par des exosomes démontrent l’implication de ces derniers dans l’échappement thérapeutique. Parmi les cellules du microenvironnement ciblées par les exosomes, les CSM sont celles qui ont été les moins étudiées bien qu’elles possèdent un tropisme spécifique pour le GBM. Nos travaux démontrent que les exosomes de GBM modifient le phénotype des CSM et augmentent leurs capacités prolifératives et migratoires. La fonction exacte du transfert des récepteurs des neurotrophines devra être analysée dans ces différents modèles afin de préciser son importance dans la physiopathologie du glioblastome et sa progression. L’expression des récepteurs aux neurotrophines dans ces exosomes permet d’envisager leur utilisation en tant que biomarqueurs diagnostiques et/ou pronostiques dans le GBM. Mots clés : Glioblastomes, cellules souches cancéreuses, neurotrophines, TrkB, radiothérapie, cellules souches mésenchymateuses, exosomes

Synthèse de triglycérides structurés ou fluorescents pour l' étude du métabolisme lipidique

L utilisation de molécules issues d une synthèse maîtrisée est une approche très intéressante pour les biologistes car elle met à leur disposition des molécules bien caractérisées et d une grande pureté. Dans un premier temps, nous avons synthétisé des triglycérides structurés. Ce sont des molécules lipidiques dans lesquelles les acides gras d intérêt sont estérifiés sur le squelette glycérol en position connue. Les acides gras introduits appartiennent à la série oméga 3 (acides linolénique (ALA), eicosapentaènoique (EPA) et docosahexaènoique (DHA). Ils sont estérifiés spécifiquement en position interne ou externes car la biodisponibilité des lipides alimentaires, apportés sous forme de triglycérides, varie en fonction de la position de l acide gras sur le squelette glycérol. L utilisation de ces lipides structurés a été validée par des études de biodisponibilité, in vivo, chez le rat, qui ont montré que l ALA était très bien assimilé quelle que soit sa position sur le glycérol. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé un acide a-linolénique fluorescent, sous forme d ester méthylique, pour obtenir in fine un TG fluorescent. Celui-ci nous permettra suivre, par imagerie, le devenir de l ALA dans des cellules en culture, modèles de la barrière intestinale. Les différentes molécules synthétisées sont apparues comme un outil fondamental permettant de mieux connaître le devenir métabolique des triglycérides dans l organisme.Biologists are very interested in the use of molecules obtained by a well-controlled synthesis because such molecules are well characterized and of high purity. First, we synthesized pure structured triglycerides in other words lipid molecules in which fatty acids are esterified onto a known position of the glycerol backbone. The introduced polyunsaturated fatty acids belong to the omega 3 series (linolenic (LNA),eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA acids). As the bioavailability of lipids depends upon their position on the glycerol skeleton , we prepared triglycerides esterified with omega 3 fatty acids either qt one of the external positions or at the internal one. The use of these structured lipids was validated byr in vivo studies on rats that showed a good assimilation of LNA whatever its position was. Secondly, we synthesized an ? linolenic acid as methyl ester labeled with a fluorophore To obtain in fine a fluorescent triglyceride. This last one will be use for the spatio-temporal follow-up, in culture cell, of the LNA. The synthesized molecules are a promising tool to better understand the triglycerides metabolism in the human being.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

Non-biaryl atropisomerism at the C–B bond in sterically hindered aminoarylboranes

International audienceSterically hindered aminoarylboranes featuring atropisomerism about the C-B bond were prepared by addition of organomagnesium species onto readily accessible dialkylamine-borane complexes. Some of these aminoarylboranes, isosteres of vinyl styrene derivatives, were resolved by HPLC on chiral stationary phase. They are the first examples of non-biaryl type system which display slow rotation about a C-B bond

Mesures géophysiques appliquée à l'étude de l'hétérogénéité des matériaux d'une zone humide alluviale (Seine amont-Aube)

International audienceDifferent sets of geophysical data (airborne and land) were carried out on humid zones (Aube river) to describe the spatial distribution of superficial materials. Results of single and integrated interpretation, including approximate ID inversion of Slingram apparent conductivity and geostatistics on infrared thermographic, were achieved

Dimethylzinc-Promoted Vinylation of Nitrones with Pinacol Vinylboronates: a New Access to Allylic N-Hydroxyl Amines.

International audienceActivation of the vinylboronic esters of pinacol (alkenyl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolanes) with dimethylzinc, allows the nucleophilic addition of the vinyl group onto nitrones, producing allylic N-hydroxy-amines in excellent yields

Mesures géophysiques appliquée à l'étude de l'hétérogénéité des matériaux d'une zone humide alluviale (Seine amont-Aube)

International audienceDifferent sets of geophysical data (airborne and land) were carried out on humid zones (Aube river) to describe the spatial distribution of superficial materials. Results of single and integrated interpretation, including approximate ID inversion of Slingram apparent conductivity and geostatistics on infrared thermographic, were achieved

Dialkylzinc-Assisted Alkynylation of Nitrones

International audienceReaction of nitrones with terminal alkynes takes place readily in the presence of a substoichiometric amt. of diethylzinc in toluene, affording N-propargyl-hydroxylamines in excellent yields and purity

Rapid access to structured triacylglycerols acylated with n-3 polyunsaturated fatty acids for nutritional applications

International audienceIn order to better understand the metabolic fate of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), an efficient access to symmetrical and unsymmetrical triacylglycerols (TGs), esterified with PUFAs, with known high purity, is required. In this context, we optimized the esterification of a mixture of glycerols protected as dioxane and dioxolane with PUFAs. The kinetics of this reaction depends on various factors, such as the fatty acid chain length and the stereochemistry of the dioxane. Then, one-pot acetal hydrolysis and esterification of hydroxyl groups led to the desired structured TGs without either double bond isomerization or acyl migration (except when symmetrical TGs are acylated with long-chain saturated fatty acids in external positions). PUFAs location on the glycerol backbone was assayed by NMR, HPLC and pancreatic lipase hydrolysis