Pharmacological Activation of the EDA/EDAR Signaling Pathway Restores Salivary Gland Function following Radiation-Induced Damage

Radiotherapy of head and neck cancers often results in collateral damage to adjacent salivary glands associated with clinically significant hyposalivation and xerostomia. Due to the reduced capacity of salivary glands to regenerate, hyposalivation is treated by substitution with artificial saliva, rather than through functional restoration of the glands. During embryogenesis, the ectodysplasin/ectodysplasin receptor (EDA/EDAR) signaling pathway is a critical element in the development and growth of salivary glands. We have assessed the effects of pharmacological activation of this pathway in a mouse model of radiation-induced salivary gland dysfunction. We report that post-irradiation administration of an EDAR-agonist monoclonal antibody (mAbEDAR1) normalizes function of radiation damaged adult salivary glands as determined by stimulated salivary flow rates. In addition, salivary gland structure and homeostasis is restored to pre-irradiation levels. These results suggest that transient activation of pathways involved in salivary gland development could facilitate regeneration and restoration of function following damage

Ätiologie der chronischen Rhinosinusitis - retrospektive Analyse von 1156 Fällen

Einleitung: Das ätiologische Spektrum der chronischen Sinusitis scheint vor dem Hintergrund einer steigenden Inzidenz von Allergien aber auch diskutierter zusätzlicher pathogenetischer Faktoren einem Wandel zu unterliegen. Patienten und Methode: Es wurden die Krankenakten von n=1156 Patienten (w: 41%, m: 59%, Durschnittsalter: 44 Jahre) ausgewertet, die zwischen 1995 und 2001 wegen einer chronischen Sinusitis operativ NNH-saniert wurden. Für die statistische Auswertung wurde das Programm SPSS verwendet. Ergebnisse: Histologisch fand sich in 857 Fällen (74,1%) eine überwiegend eosinophile (hiervon 100 Asthmatiker - 11,7%), in 299 Fällen (25,9%) eine neutrophile chronische Sinusitis (hiervon 12 Asthmatiker - 4%). Besonders in der Gruppe eosinophiler Sinusitiden fand sich ein breiteres Spektrum ätiologischer Kofaktoren. Der Anteil an Patienten mit allergischer Rhinitis lag hier bei 48%, eine Analgetikaintoleranz fand sich bei 6%, eine nicht invasive Aspergillose bei 1% der Patienten. Bei immerhin 45% Patienten mit eosinophiler Sinusitis ergaben sich keine speziellen pathogenetischen Faktoren. Eine Eosinophilie war mit einer erhöhten Rezidivneigung korreliert. Schlußfolgerung: Die eosinophile Sinusitis stellt heute die häufigste Form operierter chronischer Rhinosinusitiden dar. Das breite Spektrum hier erhobener und zusätzlich aktuell diskutierter ätiologischer Kofaktoren (Allergien, Analgetikaintoleranz, Pilze?, bakterielle Superantigene?) muss vor dem Hintergrund einer erhöhten Rezidivgefahr diagnostisch und therapeutisch berücksichtigt werden

Neurotrophic factor GDNF promotes survival of salivary stem cells

Stem cell–based regenerative therapy is a promising treatment for head and neck cancer patients that suffer from chronic dry mouth (xerostomia) due to salivary gland injury from radiation therapy. Current xerostomia therapies only provide temporary symptom relief, while permanent restoration of salivary function is not currently feasible. Here, we identified and characterized a stem cell population from adult murine submandibular glands. Of the different cells isolated from the submandibular gland, this specific population, Lin(–)CD24(+)c-Kit(+)Sca1(+), possessed the highest capacity for proliferation, self renewal, and differentiation during serial passage in vitro. Serial transplantations of this stem cell population into the submandibular gland of irradiated mice successfully restored saliva secretion and increased the number of functional acini. Gene-expression analysis revealed that glial cell line–derived neurotrophic factor (Gdnf) is highly expressed in Lin(–)CD24(+)c-Kit(+)Sca1(+) stem cells. Furthermore, GDNF expression was upregulated upon radiation therapy in submandibular glands of both mice and humans. Administration of GDNF improved saliva production and enriched the number of functional acini in submandibular glands of irradiated animals and enhanced salisphere formation in cultured salivary stem cells, but did not accelerate growth of head and neck cancer cells. These data indicate that modulation of the GDNF pathway may have potential therapeutic benefit for management of radiation-induced xerostomia