Transbuccal delivery of salbutamol sulphate: in vitro determination of routes of buccal transport

Se estudió la influencia de la concentración de fármaco, el pH del compartimento dador y el coeficiente de partición 1-octanol/tampón en la permeación transbucal del sulfato de salbutamol (pKa1 = 9,3; pKa2 = 10,3) a través de mucosa bucal porcina utilizando una célula de difusión de Franz en línea a 37 ºC. El pH se ajustó a varios valores y la solubilidad del fármaco se midió en distintos pH. La solubilidad del sulfato de salbutamol descendió al aumentar el pH. Se evaluó la permeabilidad del fármaco a diferentes concentraciones de fármaco y pH dador. Se calculó la permeabilidad de especies ionizadas (Pi) y no ionizadas (Pu) del fármaco. El flujo de estado estable aumentó de forma lineal con la concentración dadora (r2=0,9683) con pH 7,4. El coeficiente de partición y permeabilidad aumentaron al aumentar el pH. Los valores de Pu y Pi del sulfato de salbutamol fueron 8,89 · 10-6 cm·s-1 y 2,49 · 10-6 cm·s-1, respectivamente. El coeficiente de permeabilidad total aumentó al aumentar la fracción de la forma no ionizada del fármaco. El fármaco penetró a través de la mucosa bucal mediante un proceso de difusión pasivo. El coeficiente de partición y la dependencia del pH de la permeabilidad del fármaco indicaron que el sulfato de salbutamol se transportó principalmente a través de la ruta paracelular mediante un mecanismo de partición.The influence of drug concentration, pH in donor chamber, and 1-octanol/buffer partition coefficient on transbuccal permeation of salbutamol sulphate (pKa1 = 9.3, pKa2 = 10.3) across porcine buccal mucosa was studied by using in-line franz type diffusion cell at 37ºC. The pH was adjusted to several values, and the solubility of the drug in different pH was measured. Solubility of salbutamol sulphate decreased with increasing the pH. The permeability of the drug was evaluated at different donor pH and drug concentrations. Permeability of unionized (Pu) and ionized (Pi) species of drug was calculated. The steady state flux increased linearly with the donor concentration (r2=0.9683) at pH 7.4. The permeability and the partition coefficient increased with increasing pH. The value of Pu and Pi of salbutamol sulphate were 8.89 · 10-6 cm·s-1 and 2.49 · 10-6 cm·s-1 respectively. The total permeability coefficient increased with increasing the fraction of unionized form of the drug. The drug permeated through buccal mucosa by a passive diffusion process. The partition coefficient and pH dependency of drug permeability indicated that salbutamol sulphate was transported mainly via the paracellular route by a partition mechanism

Liquid chromatographic determination and pharmacokinetics study of salbutamol sulphate in rabbit plasma

Desarrollar y validar un método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) exacto, preciso, específico y sencillo con detección de UV para la determinación de sulfato de salbutamol en el plasma de conejo. Se agregó estándar interno (cloramfenicol) a 0,5 ml de plasma de conejo. Se extrajeron sulfato de salbutamol y cloramfenicol en 5 ml de di(2-etilhexil) fosfato 0,1 M en cloroformo. La fase de cloroformo se trató con ácido clorhídrico 0,5 M y se analizó una alícuota de fase acídica mediante un sistema de HPLC de fase inversa equipado con una columna analítica C18 de 4,6 × 250 mm i. d. y detección de UV (λ = 276 nm). La fase móvil consistió en agua (70%), metanol (20%) y acetonitrilo (10%), y su velocidad de fl ujo fue de 1,2 ml/min. No se detectaron picos de interferencia de componentes endógenos en los cromatogramas de plasma sin aditivos. El fármaco y el estándar interno se elucionaron a 3,0 y 15,4 minutos, respectivamente. La proporción del área pico fármaco/estándar fue lineal frente a la relación de concentración del fármaco que resultó ser lineal (r=0,992) sobre 100-1500 ng/ml. La efi cacia de la extracción fue superior al 80,00% y la concentración de cuantifi cación mínima fue 100 ng/ml (CV<10%) basada en 500 ìl de plasma. El coefi ciente intradía de variación (CV) osciló entre el 1,9 y el 6,2%, y el interdía osciló entre el 1,1 y el 8,9%. El porcentaje de recuperación de sulfato de salbutamol en plasma osciló entre el 98,97 y el 102,41%. El ensayo fue sencillo, sensible, preciso y exacto para su uso en estudios farmacocinéticos del sulfato de salbutamol en conejos. El método mencionado se utilizó para estudiar la farmacocinética de los comprimidos convencionales, los comprimidos de disolución rápida y el recubrimiento de sulfato de salbutamol de disolución rápida después de la administración oral a conejos.To develop and validate a simple, specific, precise and accurate HPLC method with UV detection for the determination of salbutamol sulphate in rabbit plasma. To 0.5 ml of rabbit plasma internal standard (chloramphenicol) was added. Salbutamol sulphate and chloramphenicol were extracted to 5 ml of 0.1 M-bis-(2 ethyl hexyl) phosphate in chloroform. The chloroform phase was treated with 0.5 M hydrochloric acid and an aliquot of the acidic phase was analyzed by a reverse phase HPLC system equipped with 4.6 × 250 mm i. d. C18 analytical column and UV detection λ = 276 nm). Mobile phase consisted of water (70%), methanol (20%) and acetonitrile (10%) and its fl ow rate was 1.2 ml/min. There were no interfering peaks from endogenous components in blank plasma chromatograms. The drug and internal standard eluted at 3.0 and 15.4 min, respectively. The peak drug/IS area ratio was linear versus drug concentration relationship was linear (r=0.992) over 100-1500ng/ml. The extraction effi ciency was greater than 80.00% and minimum quantifi cation concentration was 100 ng/ml (CV<10%) based on 500ìl of plasma. The intraday coeffi cient of variation (CV) ranged from 1.9 to 6.2% and interday varied from 1.1 to 8.9 %. The % recovery of salbutamol sulphate in plasma range from 98.97 to 102.41%. The assay was simple, sensitive, precise and accurate for the use in pharmacokinetic studies of salbutamol sulphate in the rabbit. The mentioned method was used to study the pharmacokinetics of conventional tablets, fast dissolving tablets and fast dissolving fi lm of salbutamol sulphate after oral administration in rabbits

Ionotropically cross-linked κ-carrageenan gel beads of pepsin for stability improvement: optimization and physicochemical characterization using Box-Behnken design.

En este trabajo se examina la infl uencia de los parámetros de proceso, particularmente la concentración de κ-carragenato, la concentración de cloruro potásico y el tiempo de endurecimiento, en pepsinas capturadas en gránulos de κ-carragenato reticulados mediante actividad ionotrópica para la mejora de su estabilidad mediante la metodología de superfi cie de respuesta. Se utilizó un diseño de Box-Behnken para investigar el efecto de las variables de proceso en la captura, el tiempo necesario para la liberación del 50% de las enzimas (T50), el tiempo necesario para la liberación del 90% de las enzimas (T90) y el tamaño de partícula. Los gránulos se prepararon mediante el vertido de gotas de κ-carragenato con pepsina en una solución de cloruro potásico agitada magnéticamente. El perfi l de liberación enzimática in vitro de los gránulos se ajustó a varios modelos cinéticos de liberación para comprender el mecanismo de liberación. La caracterización topográfi ca se realizó mediante microscopía electrónica de barrido (SEM) y la captura se confi rmó a través de espectrometría infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) y calorimetría diferencial de barrido (DSC). La prueba de estabilidad se realizó según las indicaciones de ICH para las zonas III y IV. Una matriz polimérica preparada con un 3,0% p/v de κ-carragenato y 0,3 M de cloruro potásico mediante el método de gelifi cación ionotrópica, con un tiempo de endurecimiento de 10 minutos provocó la producción de gránulos caracterizados por un disco esférico con un centro aplanado, una ausencia de agregados, una captura de más del 80% y un valor T90 inferior a 40 minutos. Se observó que la vida de almacenamiento de los gránulos cargados con pepsina aumentó hasta los 3,24 años en comparación con los 0,97 años de la formulación convencional. Se puede concluir que la metodología propuesta se puede utilizar para preparar gránulos de κ-carragenato cargados de pepsina para la mejora de la estabilidad. Además, se concluyó que la selección adecuada de la concentración de carragenato con control de la velocidad de liberación y su potencial interactivo para la reticulación es importante, y determinará el tamaño y la forma general de los gránulos, la duración y el patrón de los perfi les de disolución y la capacidad de carga de la enzima.This work examines the infl uence of process parameters, namely κ-carrageenan concentration, potassium chloride concentration, and hardening time, on pepsin entrapped in ionotropically crosslinked κ-carrageenan beads for improvement of its stability using response surface methodology. A Box-Behnken design was employed to investigate the effect of process variables on the entrapment, time required for 50% enzyme release (T50), time required for 90% enzyme release (T90), and particle size. The beads were prepared by dropping the κ-carrageenan containing pepsin into a magnetically stirred potassium chloride solution. In vitro enzyme release profi le of the beads was fi tted to various release kinetics models in order to understand the release mechanism. Topographical characterization was carried out by SEM, and entrapment was confi rmed by FTIR and DSC. Stability testing was carried out according to the ICH guidelines for zones III and IV. A polymeric matrix prepared by 3.0% w/v κ-carrageenan and 0.3 M potassium chloride using the ionotropic gelatin method, with a hardening time of 10 min resulted in the production of beads characterized by a spherical disk shaped with a collapsed center, an absence of aggregates, an entrapment of more than 80%, and a T90 of less than 40 min. The shelf-life of the pepsin-loaded beads was found to increase to 3.24 years compared with 0.97 years for the conventional formulation. It can be inferred that the proposed methodology can be used to prepare pepsinloaded κ-carrageenan beads for stability improvement. In addition, the proper selection of rate-controlling carrageenan concentration and their interactive potential for crosslinking is important, and will determine the overall size and shape of beads, the duration and pattern of dissolution profi les, and the enzyme loading capacity

Evaluación y optimización simultánea de papaína inmovilizada en gránulos de alginato entrecruzado mediante un diseño factorial 3x3 y la función de deseabilidad

En este artículo se investiga el entrecruzamiento del alginato sódico con iones de calcio a través de la gelación ionotrópica para capturar la papaína mediante disolventes «benignos para el entorno». Se empleó un diseño factorial completo 3x3 para investigar el efecto de las tres variables del proceso, que son la concentración de alginato sódico, la concentración de cloruro cálcico y el tiempo de endurecimiento sobre el porcentaje de captura, el tiempo necesario para la liberación de un 50% (T50) y un 90% (T90) de la enzima, la distribución y el ángulo de reposo. Los gránulos se prepararon mediante el uso de un dispositivo de goteo para el vertido de gotas de solución de alginato sódico que contiene la enzima en la solución de cloruro cálcico agitada magnéticamente. Además, se empleó la función de deseabilidad para optimizar el proceso sometido a estudio. Se demostró que los valores óptimos de las respuestas se pueden obtener en los niveles inferiores de las tres variables del proceso. La caracterización topográfica se realizó mediante microscopía electrónica de barrido (SEM) y la captura se confirmó a través de una calorimetría diferencial de barrido (DSC). Se concluyó que la selección adecuada de concentración de alginato con control de la velocidad de liberación y su potencial interactivo para el entrecruzamiento es importante y determina el tamaño y la forma general de los gránulos, los perfiles de patrón de disolución y duración, la sensibilidad al pH y la capacidad de carga de la enzima

Preparation of rapidly disintegrating tablets of ondansetron hydrochloride by direct compression method

Para elaborar comprimidos de desintegración rápida con un contenido de 8 mg de clorhidrato de ondansetrón, con sufi ciente integridad mecánica y buen sabor, se preparó una formulación de celulosa microcristalina (CM), lactosa anhidra, manitol y croscarmelosa. Los comprimidos se elaboraron mediante el método de compresión directa. Se determinaron propiedades tales como la resistencia a la fractura, el tiempo de desintegración, el tiempo de humidifi cación y la friabilidad. Para la preparación de los primeros lotes se utilizó el diseño experimental de compuesto de segundo orden esférico de dos factores, y para su optimización se empleó la función de deseabilidad. Para la preparación de los comprimidos de desintegración rápida se utilizó un diseño en retículos simple con restricciones en la proporción de los excipientes. En un diseño posterior, se seleccionaron como variables independientes la resistencia a la fractura y la concentración de celulosa microcristalina, de lactosa anhidra y de manitol. Para relacionar las variables independientes con la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración, se utilizaron ecuaciones matemáticas y representaciones gráfi cas. Además, para optimizar la formulación, se calculó el índice sintético que considera una desviación positiva o negativa a partir de un valor ideal. Se superpusieron las representaciones gráfi cas de la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración para encontrar la región optimizada en la que se pueden producir comprimidos con resistencia al aplastamiento y tiempos de desintegración aceptables. Para demostrar la similitud de la disolución en agua destilada y saliva simulada (pH 6,8) se utilizó el concepto de los factores de similitud f2 y Sd. Se podrían preparar comprimidos de desintegración rápida con una estructura duradera y un sabor agradable si se selecciona el nivel adecuado de CM, lactosa anhidra, manitol, croscarmelosa y fuerza de compresión.To make rapidly disintegrating tablets containing 8 mg ondansetron hydrochloride with suffi cient mechanical integrity as well as a pleasant taste, microcrystalline cellulose (MCC), lactose anhydrous, mannitol and croscarmellose were formulated. Tablets were prepared by a direct compression method. Tablets properties such as tensile strength, disintegration time, wetting time and friability were determined. The two-factor spherical second order composite experimental design was used for the preparation of preliminary batches and the desirability function was employed for the optimization of preliminary batches. For preparation of the rapidly disintegrating tablets, simplex lattice design with constraints on the proportion of excipients was utilized. In later design, tensile strength and disintegration time were selected as dependent variables and concentration of microcrystalline cellulose, concentration of lactose anhydrous and concentration of mannitol were selected as controlling factors. Mathematical equations and contour plots were used to relate independent variables with tensile strength and disintegration time. Furthermore, the composite index which considers a positive or negative deviation from an ideal value was calculated for the optimization of the formulation. Contour plots of tensile strength and disintegration time were superimposed to fi nd out the optimized region at which tablets with an acceptable crushing strength and disintegration time can be produced. The concept of similarity factors f2 and Sd were used to prove similarity of dissolution in distilled water and simulated saliva (pH 6.8). Rapidly disintegrating tablets with durable structure and desirable taste could be prepared by selecting proper level of MCC, lactose anhydrous, mannitol, croscarmellose and compression force