Modulation of NRF2/KEAP1 Signaling in Preeclampsia

Placentation is a key and tightly regulated process that ensures the normal development of the placenta and fetal growth. Preeclampsia (PE) is a hypertensive pregnancy-related disorder involving about 5–8% of all pregnancies and clinically characterized by de novo maternal hypertension and proteinuria. In addition, PE pregnancies are also characterized by increased oxidative stress and inflammation. The NRF2/KEAP1 signaling pathway plays an important role in protecting cells against oxidative damage due to increased reactive oxygen species (ROS) levels. ROS activate NRF2, allowing its binding to the antioxidant response element (ARE) region present in the promoter of several antioxidant genes such as heme oxygenase, catalase, glutathione peroxidase and superoxide dismutase that neutralize ROS, protecting cells against oxidative stress damages. In this review, we analyze the current literature regarding the role of the NRF2/KEAP1 pathway in preeclamptic pregnancies, discussing the main cellular modulators of this pathway. Moreover, we also discuss the main natural and synthetic compounds that can regulate this pathway in in vivo and in vitro models

CD93 A POTENTIAL PLAYER IN CYTOTROPHOBLAST AND ENDOTHELIAL CELL MIGRATION

CD93, also known as complement component C1q receptor, is expressed on the surface of diferent cellular types such as monocytes, neutrophils, platelets, microglia, and endothelial cells, and it plays a pivotal role in cell proliferation, cell migration, and formation of capillary-like structures. These processes are strictly regulated, and many fetal and maternal players are involved during placental development. At present, there are no studies in literature regarding CD93 in placental development, so we investigated CD93 expression in frst and third trimester and PE placentas by immunohistochemistry and western blotting analysis. In addition, we performed in vitro experiments under oxidative stress conditions to demonstrate how oxidative stress acts on CD93 protein expression. Our data showed that CD93 was expressed in villous cytotrophoblast cells, in some fetal vessels of frst and third trimester and PE placentas and in the extravillous cytotrophoblast of cell columns in the frst trimester placentas. Moreover, we detected a signifcant decrease of CD93 expression in third trimester and PE placentas compared to frst trimester placentas, while no diferences were detected between third and PE placentas. No diferences of CD93 expression were detected in oxidative stress conditions. We suggest that CD93 can guide extravillous cytotrophoblast migration through β1-integrin in uterine spiral arteries during placentation in the frst trimester of pregnancy and that the decrease of CD93 expression in third trimester and PE placentas could be linked to the poor extravillous cytotrophoblast cells migration. So, it might be interesting to understand the role of CD93 in the frst phases of PE onset

The HELLP syndrome: Clinical issues and management. A Review

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The HELLP syndrome is a serious complication in pregnancy characterized by haemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count occurring in 0.5 to 0.9% of all pregnancies and in 10–20% of cases with severe preeclampsia. The present review highlights occurrence, diagnosis, complications, surveillance, corticosteroid treatment, mode of delivery and risk of recurrence.</p> <p>Methods</p> <p>Clinical reports and reviews published between 2000 and 2008 were screened using Pub Med and Cochrane databases.</p> <p>Results and conclusion</p> <p>About 70% of the cases develop before delivery, the majority between the 27th and 37th gestational weeks; the remainder within 48 hours after delivery. The HELLP syndrome may be complete or incomplete. In the Tennessee Classification System diagnostic criteria for HELLP are haemolysis with increased LDH (> 600 U/L), AST (≥ 70 U/L), and platelets < 100·10⁹/L. The Mississippi Triple-class HELLP System further classifies the disorder by the nadir platelet counts. The syndrome is a progressive condition and serious complications are frequent. Conservative treatment (≥ 48 hours) is controversial but may be considered in selected cases < 34 weeks' gestation. Delivery is indicated if the HELLP syndrome occurs after the 34th gestational week or the foetal and/or maternal conditions deteriorate. Vaginal delivery is preferable. If the cervix is unfavourable, it is reasonable to induce cervical ripening and then labour. In gestational ages between 24 and 34 weeks most authors prefer a single course of corticosteroid therapy for foetal lung maturation, either 2 doses of 12 mg betamethasone 24 hours apart or 6 mg or dexamethasone 12 hours apart before delivery. Standard corticosteroid treatment is, however, of uncertain clinical value in the maternal HELLP syndrome. High-dose treatment and repeated doses should be avoided for fear of long-term adverse effects on the foetal brain. Before 34 weeks' gestation, delivery should be performed if the maternal condition worsens or signs of intrauterine foetal distress occur. Blood pressure should be kept below 155/105 mmHg. Close surveillance of the mother should be continued for at least 48 hours after delivery.</p

Cooperazione e competizione: integrazione multisettoriale tra Italia e Cina

Il progetto di ricerca intende utilizzare in modo complementare le conoscenze e gli strumenti di analisi di tipo economico e giuridico per comprendere ed orientare, soprattutto verso gli ambiti pi\uf9 innovativi e dai maggiori potenziali, la cooperazione Italia e Cina. In questo contesto, un\u2019attenzione particolare \ue8 posta ai settori dell\u2019energia - ambiente e della sanit\ue0, allo scopo di rafforzare e stimolare i rapporti bilaterali e la concreta integrazione tra le due nazioni. Le risorse chiave del team di ricerca sono legate, da un lato, alla maturit\ue0 scientifica ed all\u2019esperienza, anche in progetti di ricerca internazionali, degli economisti e dei giuristi. Dall\u2019altro lato, gli studiosi ingegneri e medici apportano un considerevole know how tecnico, supportato dalla conoscenza delle peculiarit\ue0 del contesto cinese. All\u2019attivit\ue0 di ricerca partecipano inoltre prestigiosi accademici internazionali ed esperti appartenenti ai tre ambiti ricerca (economico, giuridico, delle scienze). L\u2019idea di ricerca nasce dall\u2019osservazione che nonostante l\u2019intensificarsi negli ultimi anni delle iniziative di economic diplomacy a supporto dello sviluppo e del potenziamento delle relazioni tra Italia e Cina, sul piano economico si riscontrano tuttora risultati non soddisfacenti. L\u2019interscambio commerciale tra i due paesi \ue8 molto inferiore a quello con la Francia, analogo a quello che l\u2019Italia vanta verso la Turchia. Nelle graduatorie internazionali l\u2019Italia non figura n\ue9 tra i principali destinatari degli investimenti cinesi n\ue9 tra i promotori di iniziative di investimento in Cina. Le politiche cinesi di apertura della propria economia, come anche le recenti misure anti-crisi, pongono, in realt\ue0, interessanti occasioni di collaborazione e cooperazione in numerosi settori, talvolta inesplorati o trascurati dall\u2019Italia e caratterizzati da forti agevolazioni ed opportunit\ue0 di business. La ricerca intende, innanzitutto, fare emergere criticit\ue0, lacune, ambiti di eccellenza e potenzialit\ue0 nei flussi di commercio e degli investimenti nelle relazioni Italia-Cina, con un\u2019attenzione particolare, a settori emergenti, in termini di recente interesse, come l\u2019energia alternativa e il campo sanitario. L\u2019analisi economica, relativa al potenziamento delle forme di collaborazione e integrazione tra l\u2019Italia e la Cina, sar\ue0 svolta innanzitutto, utilizzando l\u2019approccio econometrico che consentir\ue0 di interpretare: gli effetti degli accordi bilaterali Italia-Cina sugli investimenti diretti all\u2019estero in entrambe le direzioni; gli effetti delle politiche commerciali adottate dall\u2019Italia e dalla Cina sugli investimenti diretti all\u2019estero in entrambe le direzioni; gli effetti degli accordi commerciali preferenziali della Cina sugli investimenti diretti all\u2019estero in entrambe le direzioni; il rapporto tra investimenti diretti all\u2019estero e flussi commerciali. Le competenze elevate di alcuni membri dell\u2019unit\ue0 economica, gi\ue0 partecipanti a progetti nazionali ed europei di ricerca teorica ed applicata su questi temi, potranno contribuire a generare una lettura nuova ed approfondita delle relazioni Italia-Cina. Al contempo, l\u2019unit\ue0 economica si avvale delle conoscenze dei suoi membri in tema di management internazionale ed economia delle imprese per un\u2019osservazione microeconomica delle relazioni stesse. Partendo dall\u2019osservazione sul campo delle imprese cinesi ed italiane (utilizzando come strumenti di ricerca diretta il questionario e il case study, a cui si aggiunge l\u2019analisi dei dati economico-finanziari contenuti nel bilancio d\u2019esercizio), guidati dalle pi\uf9 avanzate teorie economiche, si intende sistematizzare, in modo organico, lo stato dell\u2019arte relativo alla conoscenza sino ad oggi acquisita attraverso gli studi accademici e le analisi/reportistiche operative disponibili. I filoni di ricerca che si indente approfondire economici sul piano micro economico sono fondamentalmente tre, focalizzati sugli investimenti diretti come veicolo principale di integrazione. Il primo attiene alle relazioni di impresa nel territorio di insediamento cinese nella logica della supply chain. Il secondo filone riguarda lo studio delle performance e dei modelli di business adottati dalle imprese transnazionali sia italiane sia cinesi, in ottica comparativa. Il terzo approfondisce gli investimenti cinesi in Italia, ampliando la scarsa conoscenza attuale mediante osservazione diretta ed estendendo l\u2019analisi all\u2019impatto sui territori d\u2019insediamento e sulle conoscenze sedimentate, oltre che sui problemi d\u2019integrazione culturale. La ricerca intende contribuire fattivamente al potenziamento della collaborazione tra Italia e Cina, utilizzando, oltre alla chiave di lettura economica, il sapere tecnico in ambito giuridico, medico, ingegneristico. Gli strumenti giuridici divengono rilevanti per il superamento di ostacoli e distanze che possono essere generate dal contesto normativo, che viceversa \ue8 in grado anche di promuovere soluzioni adeguate per rafforzare la collaborazione. In questa logica, la ricerca affronta le problematiche giuridiche di diritto internazionale e di diritto del commercio internazionale connesse alla collaborazione scientifica, tecnologica e d\u2019impresa Italia-Cina. Si utilizzeranno gli strumenti giuridici e il metodo che contraddistingue il diritto internazionale e, laddove necessario, si realizzeranno gli opportuni approfondimenti di diritto cinese. Si svilupperanno cinque linee di ricerca principali che hanno strette correlazioni con gli aspetti medici ed ingegneristici, oltre che ovviamente con le analisi economiche: 1) il Made in Italy; 2) la propriet\ue0 intellettuale connessa al progresso medico; 3) Oil and Gas offshore ed energie rinnovabili; 4) gli standard ambientali e sociali e la corporate social responsibility; 5) l\u2019anti-dumping. Il Made in Italy, segno distintivo dell\u2019origine italiana del prodotto, ha rilievo centrale nel processo di integrazione Italia-Cina. La disciplina dei segni distintivi dell\u2019origine trova il proprio fondamento giuridico nella normativa sulle regole di origine. Dal punto di vista giuridico, il settore \ue8 frammentato: attualmente non vi sono regole internazionali e comunitarie che impongano il marchio di origine sui prodotti importati; esistono invece alcune indicazioni circa i metodi di determinazione del paese d\u2019origine. L\u2019UR giuridica si propone di esaminare la disciplina giuridica, gli effetti concreti, le prospettive di riforma e le potenzialit\ue0 delle regole d\u2019origine, al fine di prospettare problematicit\ue0 e ipotetici miglioramenti, anche alla luce del dibattito sviluppato in seno alle istituzioni internazionali e all\u2019OMC. L\u2019esperienza dei membri dell\u2019UR economica, in tema di internazionalizzazione sia delle imprese italiane sia di quelle cinesi, contribuir\ue0 ad approfondire l\u2019analisi in relazione ai risvolti che la protezione del made in Italy ha sui flussi di investimento bilaterali (propensione all\u2019investimento, profittabilit\ue0, legami nella filiera produttiva). La seconda linea di ricerca \u201cgiudirica\u201d attiene al confronto tra la medicina tradizionale e quella occidentale, aspetto importante dell\u2019integrazione Italia-Cina. Sono stati siglati numerosi accordi bilaterali che disciplinano la collaborazione nel settore a livello universitario, imprenditoriale o ospedaliero. La ricerca si propone di esaminare gli aspetti giuridici pi\uf9 problematici e centrali dell\u2019integrazione Italia-Cina sotto il profilo del progresso medico. In particolare: la regolamentazione dell\u2019investimento e la tutela dei diritti di propriet\ue0 intellettuale sui prodotti e sui procedimenti ricavati dalla suddetta collaborazione e delle problematiche connesse alla brevettazione di invenzioni ricavate a partire da conoscenze tradizionali o da erbe medicinali cinesi, nei sistemi giuridici internazionale (Trade Related Intellectual Property Rights Agreement, Patent Cooperation Treaty) ed europeo (European Patent Convention, accordo TRIPs). I ricercatori medici che partecipano al progetto, come sar\ue0 specificato di seguito, approfondiranno il tema sul piano della effettiva sperimentazione clinica dell\u2019efficacia del management clinico di specifiche patologie seguendo la medicina tradizionale cinese. La terza linea di ricerca giuridica \ue8 dedicata alle energie rinnovabili ed ai temi dell\u2019Oil and gas offshore. Dal punto di vista giuridico il gruppo di studiosi che aderiscono al progetto, che collaborano da anni con enti cinesi all\u2019interno di progetti finanziati dalla Commissione europea con un consorzio di enti in Europa e in Cina, esamineranno gli aspetti pi\uf9 controversi della disciplina internazionale del settore energetico, rivolgendo la debita attenzione al sistema normativo dell\u2019OMC, alla disciplina internazionale dell\u2019investimento, alla disciplina dei diritti di propriet\ue0 intellettuale connessi allo sviluppo tecnologico, ed allo studio dei metodi di soluzione pacifica delle controversie e del contenzioso nascente dalle attivit\ue0 in esame. I ricercatori di estrazione ingegneristica che partecipano al progetto, come sar\ue0 specificato di seguito, approfondiranno il tema sul piano pi\uf9 strettamente tecnico rendendo l\u2019analisi completa ed esaustiva. La quarta linea di ricerca giuridica riguarda gli standard ambientali e sociali e la corporate social responsibility, tema fortemente connesso a un altro aspetto centrale nel percorso di integrazione Italia-Cina, ossia il rispetto da parte di quest\u2019ultima e delle imprese (nazionali o straniere) operanti sul suo territorio del diritto internazionale dell\u2019ambiente, dei diritti sociali e degli standard di condotta socialmente responsabile. Il tema acquisisce portata ancora pi\uf9 attuale in presenza dello studio, da parte del governo cinese, di un progetto di normativa in materia di riduzione delle emissioni di gas-serra, oltre che dell\u2019adozione di legislazioni pertinenti nel settore della protezione ambientale e marina, e della normativa del 2008 in materia di tutela del lavoro. La ricerca intende approfondire la conformit\ue0 del diritto cinese agli standard internazionali in materia di protezione dell\u2019ambiente e dei diritti dei lavoratori, anche nell\u2019ottica del processo di responsabilizzazione delle imprese multinazionali avviato dalle Nazioni Unite nel 2005 con la nomina dello Special Representative on Business and Human Rights. In questa linea si innesteranno i contributi dei ricercatori di matrice aziendalista, che nel loro percorso di analisi, fondato su interviste e studio dei bilanci, potranno riscontrare le prassi in tema di corporate social responsibility e comunicazione esterna adottate delle imprese cinesi investitrici in Italia e delle aziende italiane in Cina. L\u2019ultima linea di ricerca riguarda l\u2019antidumping. L\u2019Unit\ue0 giuridica, che annovera alcuni membri coinvolti all\u2019interno di un progetto finanziato dal Fondo Sociale europeo, in collaborazione con Universit\ue0 e imprese, si propone di analizzare la normativa antidumping cinese e europea, oltre che il contenzioso comunitario nei settori tessile e calzaturiero, dei biocarburanti e dell\u2019acciaio. L\u2019unit\ue0 economica sosterr\ue0 questo studio contribuendo ad ampliare la sfera di osservazione, soprattutto in considerazione dell\u2019impatto che le pratiche di dumping hanno sull\u2019attivit\ue0 delle imprese italiane che operano in Cina. Oltre all\u2019analisi economica e giuridica delle principali problematiche connesse all\u2019integrazione Italia-Cina, la ricerca approfondisce lo studio con una prospettiva \u201ctecnica\u201d legata a due temi di particolare interesse: l\u2019ambiente e l\u2019energia, da un lato, e la medicina, dall\u2019altro. La scelta di focalizzarsi sulla collaborazione in ambito ambiente e nuove energie \ue8 collegata al ruolo strategico che tali settori stanno assumendo nella strategia di crescita e sviluppo della Cina nel terzo millennio. Attualmente il panorama energetico della Cina \ue8 caratterizzato dall\u2019impiego prevalente di energie fossili con una prima apertura verso le fonti alternative. Negli ultimi anni la Cina ha improntato un processo di ammodernamento delle tecnologie e delle infrastrutture, prendendo dalle BAT (Best Available Technologies) disponibili sul mercato internazionale e il fenomeno \ue8 tuttora in atto, ma non ancora completo in alcuni settori, come ad esempio quello dell\u2019industria pesante, dove si procede alla riconversione dei processi in termini di maggiore efficienza energetica e riduzione dell\u2019impatto ambientale. Gli sviluppi del sistema energetico cinese e le sue implicazioni ambientali rivestono rilevanza non solo a livello locale, ma su scala globale. In questo contesto la cooperazione con l\u2019Italia risulta di interesse nel promuovere, come citano gli accordi istituzionali, gli ambiti delle fonti di energia rinnovabili, delle auto elettriche, dell\u2019edilizia a basso consumo energetico, della formazione e del \u201ccapacity building\u201d in materia di tecnologia ambientale. In particolare, si vuole indagare il settore della mobilit\ue0 e dei trasporti per comprendere le attuali caratteristiche del sistema cinese e le possibili correlazioni con quello italiano. Considerato l\u2019alto impatto sulle emissioni di CO2 e di inquinanti in atmosfera da parte dei veicoli per il trasporto di passeggeri, veicoli leggeri e pesanti, l\u2019introduzione e la diffusione nel mercato di combustibili alternativi e biocombustibili risulta di notevole interesse e rilevanza. Il focus sar\ue0 rivolto al metano per autotrazione, combustibile alternativo che pur essendo ancora derivato da fonti fossili, comporta una riduzione delle emissioni in atmosfera sia di gas serra, sia degli altri inquinanti e nello stesso tempo ha il vantaggio di essere gi\ue0 disponibile sul mercato in termini di tecnologie di utilizzazione a bordo del veicolo e per le infrastrutture di distribuzione. L\u2019Italia \ue8 uno dei paesi a livello mondiale dove la penetrazione del metano come combustibile per autotrazione \ue8 pi\uf9 diffusa. Nell\u2019ambito dell\u2019attiva di ricerca si vuole indagare l\u2019applicabilit\ue0 e la riproducibilit\ue0 del nostro modello nazionale al contesto cinese. L\u2019ulteriore aspetto \u201ctecnico\u201d di analisi riguarda il settore sanitario e della medicina tradizionale cinese (MTC), scelto anche in considerazione della priorit\ue0 riconosciuta nel XIII programma di Cooperazione Scientifica e Tecnologica. Mentre l\u2019attenzione di questo possibile terreno di collaborazione \ue8 scarsa negli studi economici, in realt\ue0 la riforma del sistema assistenziale cinese apre il settore bio-farmaceutico e quello delle attrezzature medicali, oltre che delle correlate pratiche mediche occidentali, agli investimenti ed al commercio stranieri. Al contempo, gli spazi di integrazione verso l\u2019Italia appaino molteplici, anche considerando il dibattito politico in corso circa la possibilit\ue0 di introdurre l\u2019agopuntura sia nei percorsi formati universitari dei medici sia nelle prestazioni fruibili attraverso il Servizio Sanitario Nazionale. Nello specifico delle attivit\ue0 strettamente cliniche, i ricercatori medici si impegnano a sperimentare l\u2019utilizzo delle metodiche di management clinico proprie alla MTC nel trattamento della dismenorrea e dell\u2019infertilit\ue0 nell\u2019endometriosi. Lo studio serve da \u201claboratorio\u201d per riflettere sulla possibilit\ue0 clinica, sulla opportunit\ue0 economica e sulle implicazioni giuridiche, legate all\u2019inserimento nel servizio sanitario nazionale di prestazioni che prevedono il ricorso alla metodiche della MTC. La collaborazione tra medici, giuristi ed economisti consente, pi\uf9 in generale, di esaminare in ottica multidisciplinare le potenzialit\ue0 e gli ambiti di integrazione Italia-Cina sul piano sanitario (pratiche mediche, tecnologie, farmaci). Contribuiranno a realizzare la ricerca esperti nazionali ed internazionali membri delle principali associazioni scientifiche in materia, che arricchiranno in modo considerevole le analisi, garantendo una visione completa del fenomeno, oltre che una diffusione ampia dei risultati

Use and safety of calcium channel blockers in obstetrics

Calcium-Channel Blockers (CCBs), or calcium antagonists, are a heterogeneous group of drugs that produce cardiovascular effects by preventing the influx of calcium ions through L-type voltage-dependent calcium channels in specialized electrical system and conduction tissue cells, like myocardial and vascular smooth muscle cells. In recent years, CCBs have found their way in obstetrics and gynecology, especially in the management of hypertensive disorders of pregnancy and preterm labor. The lack of adequate data had created uncertainty about the safety of CCBs in pregnancy. Teratogenicity with these agents has been demonstrated in animals, but no cases of possible human malformation or deformity have been reported. Data from human studies suggest that CCBs may cause a clinically insignificant fall in maternal mean arterial pressure, but have little to no effect on uterine perfusion. In many countries, CCBs remain unlicensed for use in pregnancy and it is unlikely the manufacturers will ever apply for this status to change. We do believe that this is the situation of CCBs for those critical second- and third-trimester conditions such as Gestational hypertension, Preeclampsia, HELLP syndrome and preterm labor