Estresse Oxidativo como Fator Importante na Fisiopatologia da Doença de Alzheimer

Oxidative stress has been associated to play a crucial role in the pathogenesis of many diseases, including neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease is an age-related neurodegenerative disorder, which is recognized as the most common form of dementia. In this article, the aim was to review the involvement of oxidative stress on Alzheimer's disease. Alzheimer's disease is histopathologically characterized by the presence of extracellular amyloid plaques, intracellular neurofibrillary tangles, the presence of oligomers of amyloid-? peptide and loss of synapses. Moreover, the brain and the nervous system are more prone to oxidative stress and oxidative damage influences the neurodegenerative diseases. However, increased oxidative damage, mitochondrial dysfunction, accumulation of oxidized aggregated proteins, inflammation, and defects in proteins constitute complex intertwined pathologies that lead to neuronal cell death. Mitochondrial mutations on deoxyribonucleic acid and oxidative stress contribute to aging, affecting different cell signaling systems, as well as the connectivity and neuronal cell death may lead to the largest risk factor for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease.O estresse oxidativo tem sido apontado como um ator importante na patogênese de várias doenças, incluindo doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer é uma desordem neurodegenerativa relacionada à idade, que é reconhecida como a forma mais comum de demência. Neste artigo, o objetivo foi revisar a participação de estresse oxidativo na Doença de Alzheimer. A Doença de Alzheimer é caracterizada histopatologicamente pela presença de placas amilóides extracelulares, emaranhados neurofibrilares intracelulares, a presença de oligômeros do peptídeo -amiloide e a perda de sinapse. Além disso, o cérebro e o sistema nervoso são mais propensos ao estresse oxidativo e o dano oxidativo influencia nas doenças neurodegenerativas. Entretanto, o aumento do dano oxidativo, disfunção mitocondrial, acúmulo de agregados de proteínas oxidadas, inflamação e defeitos nas proteínas constituem patologias complexas interligadas que levam à morte celular de neurônios. Mutações no ácido desoxirribonucleico mitocondrial e estresse oxidativo contribuem para o envelhecimento, afetando diferentes sistemas de sinalização da célula, bem como conectividade neuronal, podendo levar à morte celular, sendo o maior fator de risco para doenças neurodegenerativas, como na Doença de Alzheimer

Prevalência de arritmias em pacientes com Sars-cov-2 tratados com hidroxicloroquina e azitromicina / Prevalence of arrhytmias in patients with Sars-cov-2 treated with hydroxychloroquine and azithromycin

INTRODUÇÃO: Este estudo tem como objetivo realizar uma revisão de narrativa a respeito da correlação entre o prolongamento do intervalo QT e desenvolvimento de Torsade de Pointes (TdP) em pacientes previamente diagnosticados com a COVID-19 e medicados com Hidroxicloroquina e Azitromicina. METODOLOGIA:  Foram realizadas buscas nas bases de dados PubMed/ MedLine utilizando-se os seguintes descritores: ‘’COVID-19”, ‘’hidroxicloroquine’’, “azithromycin”, “QTc interval”, ‘’arrhythmias’’ e ‘’cardiac’’ com ênfase nos resultados de até 1 ano. RESULTADOS: Um total de trinta e três artigos de periódicos internacionais foram selecionados, totalizando uma amostra de 1191 pacientes confirmados com COVID-19 e tratados com Hidroxicloroquina associado com Azitromicina. Estes pacientes que fizeram uso de HCQ em monoterapia desenvolveram menos anormalidades cardíacas e QTc > 500ms em comparação aos tratados com a combinação desses fármacos. DISCUSSÃO: O estudo identificou um prolongamento excessivo do intervalo qtc nos pacientes em uso combinado da medicação, além de algumas arritmias associadas, principalmente FA e TdP. No entanto, é necessária uma investigação mais ampla, com estudos que demonstrem eficácia no combate ao vírus sem o surgimento de efeitos deletérios. CONCLUSÃO: O desenvolvimento de TdP através do uso de Hidroxicloroquina + Azitromicina foi raro. Entretanto, foi significativo o número de pacientes que apresentaram prolongamento do intervalo QT, em particular aqueles que já possuíam alguma comorbidade

Estudos experimentais sobre parâmetros do metabolismo energético e de estresse oxidativo em córtex cerebral de ratos submetidos ao modelo químico de sarcosinemia

Sarcosina é um N-metil-aminoácido derivado da glicina e a sua elevação em tecidos e fluidos fisiológicos de pacientes com sarcosinemia pode refletir na quantidade de unidades de um carbono. A sarcosinemia é uma condição metabólica rara, de natureza hereditária, associada a um possível retardo mental. Primeiramente, desenvolvemos um modelo agudo induzido quimicamente de sarcosinemia em ratos Wistar. Os ratos de 7, 14 e 21 dias de idade pós-parto receberam sarcosina intraperitonealmente em doses de 0,5 mol/g de peso corporal três vezes por dia em intervalos de 3 h. Os animais do grupo controle receberam solução salina (NaCl a 0,85 g%) no mesmo volume (10 l/kg de peso corporal). Eles foram mortos após 0,5, 1, 2, 3 ou 6 horas depois da última injeção e o cérebro e o sangue foram coletados para a dosagem da sarcosina. Os resultados mostraram que as concentrações plasmáticas e cerebrais de sarcosina atingiram níveis de três a quatro vezes mais elevados do que os níveis normais. Além disso, esses níveis diminuíram ao longo do tempo, atingindo a normalidade após 6 horas. Em um segundo momento, investigamos a administração aguda da sarcosina e/ou creatina mais piruvato sobre alguns parâmetros de estresse oxidativo e metabolismo energético em homogeneizados de córtex cerebral de ratos Wistar com 21 dias de idade. A administração aguda de sarcosina induziu o estresse oxidativo e diminuiu as atividades da adenilato cinase (AK), gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), atividade do complexo IV e CK citosólica e mitocondrial. Por outro lado, a atividade da succinato desidrogenase (SDH) foi aumentada em córtex cerebral de ratos. Além disso, o conteúdo total de sulfidrilas foi significativamente reduzido, enquanto a oxidação do DCFH, níveis de TBARS e as atividades da superóxido dismutase (SOD) e glutationa-peroxidase (GPx) foram significativamente aumentadas por essa administração. A co-administração de creatina mais piruvato foi eficaz na prevenção de alterações provocadas pela administração de sarcosina sobre o estresse oxidativo e as enzimas da rede de fosforiltransferência. Esses resultados indicam que a administração aguda de sarcosina pode estimular o estresse oxidativo e alterar o metabolismo energético em córtex cerebral de ratos. No caso de esses efeitos também ocorrerem em humanos, eles podem contribuir, juntamente com outros mecanismos, para a disfunção neurológica de sarcosinemia sendo que a administração de creatina mais piruvato poderia ser benéfica para os pacientes.Sarcosine is an N-methyl derivative of the amino acid glycine, and its elevation in tissues and physiological fluids of patients with sarcosinemia could reflect a deficient pool size of activated 1-carbon units. Sarcosinemia is a rare inherited metabolic condition associated with mental retardation. Firstly, we developed an acute chemically induced model of sarcosinemia in Wistar rats. Wistar rats of 7, 14 and 21 postpartum days received sarcosine intraperitoneally in doses of 0.5 mol/g of body weight three time a day at intervals of 3 hours. Control animals received saline solution (NaCl 0.85 g%) in the same volume (10 ml/kg of body weight). The animals were killed after 0.5, 1, 2, 3 or 6 h after the last injection and the brain and the blood were collected for sarcosine measurement. The results showed that plasma and brain sarcosine concentrations achieved levels three to four times higher than the normal levels and decreased in a time-dependent way, achieving normal levels after 6 hours. In a second moment, we investigated the acute effect of sarcosine and/or creatine plus pyruvate on some parameters of oxidative stress and energy metabolism in cerebral cortex homogenates of 21-day-old Wistar rats. Acute administration of sarcosine induced oxidative stress and diminished the activities of adenylate kinase, GAPDH, complex IV and mitochondrial and cytosolic creatine kinase. On the other hand, succinate dehydrogenase activity was enhanced in cerebral cortex of rats. Moreover, total sulfhydryls content was significantly diminished, while DCFH oxidation, TBARS content, and activities of SOD and GPx were significantly enhanced by acute administration of sarcosine. Co-administration of creatine plus pyruvate was effective in the prevention of alterations provoked by sarcosine administration on the oxidative stress and the enzymes of phosphoryltransfer network. These results indicate that acute administration of sarcosine may stimulate oxidative stress and alter the energy metabolism in cerebral cortex of rats. In case these effects also occur in humans, they may contribute, along with other mechanisms, to the neurological dysfunction of sarcosinemia. Creatine and pyruvate adminstration could be beneficial to the patients

Estudos experimentais sobre parâmetros do metabolismo energético e de estresse oxidativo em córtex cerebral de ratos submetidos ao modelo químico de sarcosinemia

Sarcosina é um N-metil-aminoácido derivado da glicina e a sua elevação em tecidos e fluidos fisiológicos de pacientes com sarcosinemia pode refletir na quantidade de unidades de um carbono. A sarcosinemia é uma condição metabólica rara, de natureza hereditária, associada a um possível retardo mental. Primeiramente, desenvolvemos um modelo agudo induzido quimicamente de sarcosinemia em ratos Wistar. Os ratos de 7, 14 e 21 dias de idade pós-parto receberam sarcosina intraperitonealmente em doses de 0,5 mol/g de peso corporal três vezes por dia em intervalos de 3 h. Os animais do grupo controle receberam solução salina (NaCl a 0,85 g%) no mesmo volume (10 l/kg de peso corporal). Eles foram mortos após 0,5, 1, 2, 3 ou 6 horas depois da última injeção e o cérebro e o sangue foram coletados para a dosagem da sarcosina. Os resultados mostraram que as concentrações plasmáticas e cerebrais de sarcosina atingiram níveis de três a quatro vezes mais elevados do que os níveis normais. Além disso, esses níveis diminuíram ao longo do tempo, atingindo a normalidade após 6 horas. Em um segundo momento, investigamos a administração aguda da sarcosina e/ou creatina mais piruvato sobre alguns parâmetros de estresse oxidativo e metabolismo energético em homogeneizados de córtex cerebral de ratos Wistar com 21 dias de idade. A administração aguda de sarcosina induziu o estresse oxidativo e diminuiu as atividades da adenilato cinase (AK), gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), atividade do complexo IV e CK citosólica e mitocondrial. Por outro lado, a atividade da succinato desidrogenase (SDH) foi aumentada em córtex cerebral de ratos. Além disso, o conteúdo total de sulfidrilas foi significativamente reduzido, enquanto a oxidação do DCFH, níveis de TBARS e as atividades da superóxido dismutase (SOD) e glutationa-peroxidase (GPx) foram significativamente aumentadas por essa administração. A co-administração de creatina mais piruvato foi eficaz na prevenção de alterações provocadas pela administração de sarcosina sobre o estresse oxidativo e as enzimas da rede de fosforiltransferência. Esses resultados indicam que a administração aguda de sarcosina pode estimular o estresse oxidativo e alterar o metabolismo energético em córtex cerebral de ratos. No caso de esses efeitos também ocorrerem em humanos, eles podem contribuir, juntamente com outros mecanismos, para a disfunção neurológica de sarcosinemia sendo que a administração de creatina mais piruvato poderia ser benéfica para os pacientes.Sarcosine is an N-methyl derivative of the amino acid glycine, and its elevation in tissues and physiological fluids of patients with sarcosinemia could reflect a deficient pool size of activated 1-carbon units. Sarcosinemia is a rare inherited metabolic condition associated with mental retardation. Firstly, we developed an acute chemically induced model of sarcosinemia in Wistar rats. Wistar rats of 7, 14 and 21 postpartum days received sarcosine intraperitoneally in doses of 0.5 mol/g of body weight three time a day at intervals of 3 hours. Control animals received saline solution (NaCl 0.85 g%) in the same volume (10 ml/kg of body weight). The animals were killed after 0.5, 1, 2, 3 or 6 h after the last injection and the brain and the blood were collected for sarcosine measurement. The results showed that plasma and brain sarcosine concentrations achieved levels three to four times higher than the normal levels and decreased in a time-dependent way, achieving normal levels after 6 hours. In a second moment, we investigated the acute effect of sarcosine and/or creatine plus pyruvate on some parameters of oxidative stress and energy metabolism in cerebral cortex homogenates of 21-day-old Wistar rats. Acute administration of sarcosine induced oxidative stress and diminished the activities of adenylate kinase, GAPDH, complex IV and mitochondrial and cytosolic creatine kinase. On the other hand, succinate dehydrogenase activity was enhanced in cerebral cortex of rats. Moreover, total sulfhydryls content was significantly diminished, while DCFH oxidation, TBARS content, and activities of SOD and GPx were significantly enhanced by acute administration of sarcosine. Co-administration of creatine plus pyruvate was effective in the prevention of alterations provoked by sarcosine administration on the oxidative stress and the enzymes of phosphoryltransfer network. These results indicate that acute administration of sarcosine may stimulate oxidative stress and alter the energy metabolism in cerebral cortex of rats. In case these effects also occur in humans, they may contribute, along with other mechanisms, to the neurological dysfunction of sarcosinemia. Creatine and pyruvate adminstration could be beneficial to the patients

Efeito, in vitro e in vivo, da tirosina sobre algumas enzimas do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos

A tirosinemia tipo II é um erro inato do metabolismo que se caracteriza por altos níveis plasmáticos e teciduais de tirosina, cujo efeito sobre o Sistema Nervoso Central pode variar de retardo mental leve a grave, podendo estar associado com outras anomalias neurológicas. No presente estudo nosso objetivo foi investigar in vitro e in vivo os efeitos de elevadas concentrações de tirosina sobre importantes parâmetros do metabolismo energético em córtex cerebral de ratos de 14 dias de idade. Os resultados mostraram que 1,0-2,0 mM de tirosina inibe in vitro a atividade da creatinaquinase (CK) citosólica e mitocondrial em um padrão dependente da concentração e que esta inibição é prevenida por glutationa reduzida (GSH), sugerindo a alteração de grupos tiólicos essenciais para o funcionamento da enzima. Os resultados também indicam que somente a atividade da CK mitocondrial é inibida pela tirosina em uma maneira dependente do tempo. Além disso, uma única injeção de L-tirosina metil éster (TME) diminuiu a atividade da CK citosólica e mitocondrial em córtex cerebral de ratos. Observou-se que 2,0 mM de tirosina inibe in vitro a atividade da piruvatoquinase (PK) e que esta inibição é prevenida por GSH nos tempos de 30, 60 e 90 min de pré-incubação. Além disso, a administração TME reduziu a atividade da PK e essa redução é prevenida pelo pré-tratamento com creatina. Por outro lado, a tirosina não alterou a atividade da adenilatoquinase (AK) in vitro, mas a administração de TME aumentou a atividade da AK. Finalmente, administração de TME diminuiu a atividade da CK da fração citosólica e mitocondrial e esta diminuição é prevenida pelo pré-tratamento com creatina. Considerando os resultados em conjunto, podemos presumir que a tirosina altera grupos sulfidrilas essenciais para a atividade da CK e PK, possivelmente por estresse oxidativo. Se estes efeitos também ocorrerem nos pacientes com tirosinemia tipo II, é possível que alterações no metabolismo energético contribuem, pelo menos em parte, para a disfunção neurológica característica dessa doença metabólica.Tyrosinemia type II is an inborn error of metabolism, where tyrosine levels are highly elevated in tissues and physiological fluids of affected patients. The central nervous system involvement can range from mild to severe mental retardation and may be associated with other neurologic abnormalities. The present study investigated the in vitro and in vivo effects of high concentrations of tyrosine on important parameters of energy metabolism in cerebral cortex homogenates from 14-day-old Wistar rats. It was observed that 1.0-2.0 mM tyrosine inhibit in vitro the enzymatic activity of mitochondrial and cytosolic creatine kinase (CK) in a concentration-dependent pattern and that this inhibition is prevented by reduced glutathione (GSH), suggesting that creatine kinase inhibition was caused by altering essential sulfhydryl groups necessary for the enzyme function. Results also indicate that mitochondrial, but not cytosolic CK activity is inhibited by tyrosine in a time-dependent way. In addition, a single injection of L-tyrosine methyl ester (TME) decreased cytosolic and mitochondrial CK activities of brain cortex from rats. It was observed that 2.0 mM tyrosine inhibit the pyruvate kinase (PK) activity in vitro and that this inhibition is prevented by GSH at 30 min, 60 and 90 min of pre-incubation. Moreover, TME administration reduced the PK activity and this reduction is prevented by pre-treatment with creatine. On the other hand, tyrosine did not alter the adenylate kinase (AK) activity in vitro, but the administration of TME increased the activity of AK. Finally, TME administration decreased the CK activity of cytosolic and mitochondrial fractions and this decrease is prevented by creatine pre-treatment. Taken together all the results, it can be presumed that tyrosine alters sulfhydryl groups essential for CK and PK functions possibly through oxidative stress. If these effects also occur in patients with tyrosinemia type II, it is possible that energy metabolism alterations contribute, at least in part, to the neurological dysfunction characteristic of this metabolic disease

Acute treatment with the organochalcogen 3-butyl-1-phenyl-2-(phenyltelluro)oct-en-1-one produces behavioral changes and inhibition of creatine kinase activity in the brain of rats

Organotellurium compounds have been synthesized since 1840, but their pharmacological and toxicological properties are still incipient. Therefore, the objective of this study was to verify the effect of acute administration with the organochalcogen 3-butyl-1-phenyl-2-(phenyltelluro)oct-en-1-one on the activity of brain creatine kinase (CK), a key enzyme in energy metabolism, and on behaviors in the open field test of 30-day-old rats. Animals were treated intraperitoneally with a single dose of the organotellurium (125, 250, or 500 μg/kg body weight) and after 55 min of the drug administration the open field test was carried out. Behavior analyses were performed during 5 min and the number of the squares crossed, number of rearing, number of groomings and number of fecal boli were recorded by an observer. Then, the animals were sacrificed and the cerebral cortex, the hippocampus, and the cerebellum were dissected, and CK activity and sulfhydryl content were measured in the brain. The organotellurium increased the ambulation and rearing behaviors in the open field test at doses of 250 and 500 μg/kg. Moreover, the compound inhibited CK activity and provoked a reduced of thiol content measured by the sulfhydryl assay in all the tissues studied. Therefore, changes in energy homeostasis and motor behavior in rats treated with this organotellurium support the hypotheses that the brain is a potential target to pharmacological and toxicological effects of this compound