Role of Two Efflux Proteins, ABCB1 and ABCG2 in Blood-Brain Barrier Transport of Bromocriptine in a Murine Model of MPTP-Induced Dopaminergic Degeneration

Purpose: MPTP-induced dopaminergic degeneration is an experimental model commonly used to explore Parkinson’s disease. Cerebral drug transport by ABC transporters in MPTP models has never been reported. Methods: We have investigated the transport of bromocriptine through the blood-brain barrier (BBB) in a MPTP model to understand the influence of the dopaminergic degeneration on ABCB1 and ABCG2. Results: We have shown that in MPTP treated mice, bromocriptine is widely distributed to brain (2.3-fold versus control, p<0.001) suggesting either disruption of BBB or alteration of active efflux of the drug. The investigation of BBB did not evidence a modification of permeability. Studies of ABCB1 and ABCG2 activity showed that MPTP intoxication did not alter their functionality. Conversely, ABCG2 expression studied on brain capillaries from MPTP-treated mice was decreased (1.3-fold, p<0.05) and ABCB1 expression increased (1.43-fold, p<0.05) as an off-setting of brain transport. Conclusions: These data demonstrate that MPTP intoxication does not alter BBB permeability. However, bromocriptine brain distribution is increased in MPTP animals. Hence, MPTP may interact with another transport mechanism such as uptake and/or other efflux transporters. Inflammation and Parkinson’s-like lesions induced by MPTP intoxication could lead to modification of drug pharmacokinetics and have clinical consequences, such as neurotoxicity.PublishedN/

Functional Role of P-Glycoprotein and Binding Protein Effect on the Placental Transfer of Lopinavir/Ritonavir in the Ex Vivo Human Perfusion Model

Aims. To study the influence of P-glycoprotein (P-glycoprotein, ABCB1, MDR1) function on placental transfer of lopinavir with ritonavir at different albumin concentrations. Methods. Cotyledons were perfused with lopinavir, ritonavir, and the internal control antipyrin, at various albumin concentrations (10, 30, 40 g/L). After the control phase of each experiment, the P-glycoprotein inhibitor ciclosporin A was added at middle perfusion (45 minutes). Fetal Transfer Rate (FTR) and Clearance Index (CLI) were compared between the 2 phases. Results. In the control phase, the clearance index of lopinavir decreased from 0.401 ± 0.058 to 0.007 ± 0.027, as albumin concentrations increased from 10 g/L to higher concentrations (30, 40 g/L). When adding ciclosporin A at physiological albumin concentrations, the clearance index of lopinavir increased significantly 10.3 fold (95% of CI difference [−0.156, −0.002], P = .046) and became positive for ritonavir. Conclusions. Even at high albumin concentrations, inhibition of placental P-glycoprotein increased placental transfer of lopinavir, suggesting that this efflux pump actively reduces placental transfer of the drug. This mechanism may play a role in fetal exposure to maternal antiretroviral therapy

Accelerated global glacier mass loss in the early twenty-first century

Glaciers distinct from the Greenland and Antarctic ice sheets are shrinking rapidly, altering regional hydrology1, raising global sea level2 and elevating natural hazards3. Yet, owing to the scarcity of constrained mass loss observations, glacier evolution during the satellite era is known only partially, as a geographic and temporal patchwork4,5. Here we reveal the accelerated, albeit contrasting, patterns of glacier mass loss during the early twenty-first century. Using largely untapped satellite archives, we chart surface elevation changes at a high spatiotemporal resolution over all of Earth’s glaciers. We extensively validate our estimates against independent, high-precision measurements and present a globally complete and consistent estimate of glacier mass change. We show that during 2000–2019, glaciers lost a mass of 267 ± 16 gigatonnes per year, equivalent to 21 ± 3 per cent of the observed sea-level rise6. We identify a mass loss acceleration of 48 ± 16 gigatonnes per year per decade, explaining 6 to 19 per cent of the observed acceleration of sea-level rise. Particularly, thinning rates of glaciers outside ice sheet peripheries doubled over the past two decades. Glaciers currently lose more mass, and at similar or larger acceleration rates, than the Greenland or Antarctic ice sheets taken separately7,8,9. By uncovering the patterns of mass change in many regions, we find contrasting glacier fluctuations that agree with the decadal variability in precipitation and temperature. These include a North Atlantic anomaly of decelerated mass loss, a strongly accelerated loss from northwestern American glaciers, and the apparent end of the Karakoram anomaly of mass gain10. We anticipate our highly resolved estimates to advance the understanding of drivers that govern the distribution of glacier change, and to extend our capabilities of predicting these changes at all scales. Predictions robustly benchmarked against observations are critically needed to design adaptive policies for the local- and regional-scale management of water resources and cryospheric risks, as well as for the global-scale mitigation of sea-level rise.ISSN:0028-0836ISSN:1476-468

Global glacier change in the 21st century: Every increase in temperature matters

Glacier mass loss affects sea level rise, water resources, and natural hazards. We present global glacier projections, excluding the ice sheets, for shared socioeconomic pathways calibrated with data for each glacier. Glaciers are projected to lose 26 ± 6% (+1.5°C) to 41 ± 11% (+4°C) of their mass by 2100, relative to 2015, for global temperature change scenarios. This corresponds to 90 ± 26 to 154 ± 44 millimeters sea level equivalent and will cause 49 ± 9 to 83 ± 7% of glaciers to disappear. Mass loss is linearly related to temperature increase and thus reductions in temperature increase reduce mass loss. Based on climate pledges from the Conference of the Parties (COP26), global mean temperature is projected to increase by +2.7°C, which would lead to a sea level contribution of 115 ± 40 millimeters and cause widespread deglaciation in most mid-latitude regions by 2100

Etude comparative des thérapies anti-VIH (rôle des transporteurs d'efflux sur le passage transmembranaire des antirétroviraux au niveau des cellules CD4+ et de la barrière hémato-encéphalique)

Les protéines d efflux, de la famille des transporteurs ABC, telles que la Pgp, les MRPs et la BCRP, semblent jouer un rôle prépondérant dans la régulation des concentrations intracellulaires des antirétroviraux (ARV) au niveau des sites de réplication du VIH-1. L efflux actif des inhibiteurs de la protéase et des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse pourrait conduire à des concentrations sub-inhibitrices de ces composés et favoriser l émergence de souches virales résistantes. Ainsi la compréhension des régulations génique et fonctionnelle de ces transporteurs dans le cadre de multi-thérapies antirétrovirales pourrait aider à une optimisation de la biodisponibilité tissulaire et cellulaire des ARV. Dans ce contexte, ce travail a permis de définir le caractère substrat et/ou inhibiteur d ARV (atazanavir, emtricitabine, ténofovir, efavirenz) vis-à-vis des protéines d efflux au niveau des cellules CD4+ et de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons également étudié l impact des multi-thérapies anti-VIH sur l expression et la fonctionnalité de ces transporteurs, ainsi que l impact de cette régulation sur l accumulation intracellulaire des médicaments associés. Les résultats expérimentaux obtenus ont permis de mettre en évidence une différence d expression et de fonctionnalité des transporteurs entre les cellules circulantes et les cellules endothéliales cérébrales. Il a apporté des informations sur certains paramètres pharmacologiques, tels que l entrée, la liaison protéique, l accumulation dans une cellule, l efflux de certains antirétroviraux.Several efflux proteins such as Pgp, MRPs and BCRP have been shown to greatly affect the uptake of antiretroviral drugs by cells and to prevent their access to the HIV-1 replication site. The active efflux of protease inhibitors, nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors might produce subtherapeutic drug levels and favour the emergence of both resistant viral strains and sanctuary sites. The understanding of efflux transporter expression and function regulation would be helpful to enhance drug penetration through the blood-brain barrier (BBB) and within cells, and to optimize antiretroviral regimen efficacy. This study has been performed to investigate whether antiretrovirals (atazanavir, emtricitabine, tenofovir, efavirenz) are substrates and/or inhibitors of efflux proteins at the BBB or in CD4 cells. Moreover, we have reported the impact of multidrug regimen on Pgp and MRP expression and function, and the impact of this modulation on drug intracellular accumulation.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Cancer du sein (prise en charge et conseils à l'officine)

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme en France. Sa prise en charge repose sur des traitements locorégionaux tels que la chirurgie et la radiothérapie, et des traitements pharmacologiques comprenant la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et plus récemment les thérapeutiques ciblées. La chimiothérapie cytotoxique présente de nombreuses toxicités. Des soins de support sont associés aux anticancéreux afin d'améliorer la qualité de vie du patient. L'hormonothérapie représentée par les antioestrogènes et inhibiteurs de l'aromatase, reste un traitement de choix pour les cancers du sein hormonodépendants. La découverte de cibles moléculaires spécifiques, notamment le récepteur HER2, a permis le développement de thérapeutiques ciblées. Des fiches pratiques sur les principaux médicaments du cancer du sein ont été réalisées. Elles sont destinées à l'équipe officinale dans le but d'aider à la dispensation.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Les interruptions thérapeutiques des traitements antiretroviraux dans l'infection à VIH

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Étude de stabilité d'une préparation de thiopental prête à l'emploi

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Évaluation de l'impact du circuit des dispositifs médicaux stériles sur l'organisation des unités de soins

La réglementation des dispositifs médicax stériles (DMS) a beaucoup évolué depuis une dizaine d'années. Trois directives européennes couvrent le secteur des disposotifs médicaux (DM). Le décret n 2000-1316 du 26 décembre 2000 définit les rôles et obligations des pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements de santé. Les PUI sont chargées d'assurer toutes les étapes du circuit des DMS dans les établissements de santé : gestion, approvisionnement, préparation, contrôle, détention et dispensation. Le comité des DMS (COMEDIMS) joue un rôle prépondérant dans la gestion de ce circuit. Le circuit des DMS doit être optimisé de manière à faciliter l'organisation des unités de soins. Les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalières et le référentiel de Pharmacie Hospitalière donnent les recommandations concernant le stockage des DMS à la PUI et dans les unités de soins des établissements de santé. Les conditions de stockage doivent être organisées et doivent respecter l'état stérile des DM. La bonne conservation de l'état stérile du matériel participe à la qualité des soins apportés aux patients. L'hôpital André Maginot de versailles a entrepris, en 2003, un audit qualité afin de vérifier la conformité aux référentiels des conditions d'acheminement et de stockage des DMS dans les unités de soins de l'hôpital. L'audit a porté sur les DM restérilisables et à usage unique. Une grille comportant 37 critères d'évaluation a été élaborée. 59 unités de soins ont été auditées, soit 91 lieux de stockage. Après l'exploitation des résultats, certains dysfonctionnement dans le circuit des DMS ont été révélés. Des actions correctives ont été entreprises afin de réorganiser certains points du circuit des DMS et ainsi d'améliorer les conditions de stockage des DM et de garantir la conservation de l'état stérile. Ces actions correctives seront évaluées lors de la seconde visite des experts de la Haute Autorité de Santé dans le cadre de la Procédure d'accréditation de l'établissement.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF