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Role of the gut-brain axis in early stress-induced emotional vulnerability
Les maladies psychiatriques présentent de fortes comorbidités avec des désordres gastrointestinaux, ce qui suggère l’existence de bases physiopathologiques communes. Une littérature abondante démontre que l’adversité précoce (infection, stress) augmente la vulnérabilité aux désordres psychiatriques à l’âge adulte. Chez le rongeur, le modèle de séparation maternelle induit chez la descendance adulte des comportements hyperanxieux associés à une hypersensibilité au stress, ainsi que des dysfonctionnements de la sphère gastrointestinale. De plus, des études récentes rapportent une hyperperméabilité de la barrière intestinale chez les ratons soumis au stress de séparation, un effet conduisant potentiellement à une dysbiose et une perturbation de la communication intestin-cerveau. Le but de ma thèse était donc d’étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans la mise en place des effets à long terme du stress précoce. Nos travaux récents ont montré que certains effets à long-terme de la séparation maternelle peuvent être atténués par l’exposition des mères à un régime hyperlipidique. Dans un premier temps, nous avons testé les effets du régime hyperlipidique maternel sur le cerveau et l’intestin de ratons soumis à la séparation maternelle. Nos résultats montrent que le régime maternel hyperlipidique protège de l’augmentation de la permeabilité intestinale induite par le stress. Nous avons ensuite testé le rôle causal de la perméabilité intestinale sur les comportements émotionnels à travers une approche pharmacologique et une approche génétique. Nous rapportons 1) que la restauration de la fonction barrière de l’intestin atténue certains effets de la séparation maternelle et 2) qu’une hyperperméabilité intestinale chez des souris transgéniques non soumises à un stress produit des effets similaires à ceux de la séparation maternelle. Enfin, nous avons examiné les effets d’une adversité précoce multifactorielle sur le cerveau et l’intestin (perméabilité et microbiote) chez la descendance adulte mâle et femelle dans un modèle combinant infection prénatale et séparation maternelle. Nos résultats mettent en évidence un effet sexe très marqué sur les phénotypes comportements et intestinaux. D’autres études sont nécessaires pour identifier les mécanismes sous-tendant les effets de la perméabilité et la dysbiose intestinale sur la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoce.Early-life adversity is a main risk factor for psychiatric disorders at adulthood; however the mechanisms underlying the programming effect of stress during development are still unknown. In rodents, chronic maternal separation has long lasting effects in adult offspring, including hyper-anxiety and hyper-responsiveness to a novel stress, along with gastrointestinal dysfunctions. Moreover, recent studies report gut barrier hyper-permeability in rat pups submitted to maternal separation, an effect that could potentially lead to dysbiosis and altered gut-brain communication. Therefore, the aim of my PhD was to unravel the role of the gut-brain axis in the neurobehavioral effects of early-life stress. We recently reported that some neural, behavioral and endocrine alterations associated with maternal separation in rats could be prevented by maternal exposure to a high-fat diet. We first addressed the effects of maternal high-fat diet on brain and gut during development in the maternal separation model. We show that maternal high-fat diet prevents the stress-induced decrease in spine density and altered dendritic morphology in the medial prefrontal cortex. Moreover, maternal high-fat diet also attenuates the exacerbated intestinal permeability associated with maternal separation. To explore a potential causal impact of gut leakiness on brain functions, we then examined the impact of pharmacological and genetic manipulations of intestinal permeability on brain and behavior. We report 1) that restoration of gut barrier function attenuates some of the behavioral alterations associated with maternal separation and 2) that chronic gut leakiness in naive adult transgenic mice recapitulates the effects of maternal separation. Finally, we examined the effects of multifactorial early-life adversity on behavior, gut function and microbiota composition in males and females using a combination of prenatal inflammation and maternal separation in mice. At adulthood, offspring exposed to early adversity displayed sex-specific behavioral (social behavior deficits in males and increased anxiety in females) and intestinal phenotypes. In conclusion, our work demonstrates an impact of gut dysfunctions, in particular gut leakiness, on the emergence of emotional alterations. Further studies are needed to unravel the role of the gut dysbiosis in the expression of the behavioral phenotypes associated with early-life adversity
Implication de l’axe intestin-cerveau dans la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoce
Early-life adversity is a main risk factor for psychiatric disorders at adulthood; however the mechanisms underlying the programming effect of stress during development are still unknown. In rodents, chronic maternal separation has long lasting effects in adult offspring, including hyper-anxiety and hyper-responsiveness to a novel stress, along with gastrointestinal dysfunctions. Moreover, recent studies report gut barrier hyper-permeability in rat pups submitted to maternal separation, an effect that could potentially lead to dysbiosis and altered gut-brain communication. Therefore, the aim of my PhD was to unravel the role of the gut-brain axis in the neurobehavioral effects of early-life stress. We recently reported that some neural, behavioral and endocrine alterations associated with maternal separation in rats could be prevented by maternal exposure to a high-fat diet. We first addressed the effects of maternal high-fat diet on brain and gut during development in the maternal separation model. We show that maternal high-fat diet prevents the stress-induced decrease in spine density and altered dendritic morphology in the medial prefrontal cortex. Moreover, maternal high-fat diet also attenuates the exacerbated intestinal permeability associated with maternal separation. To explore a potential causal impact of gut leakiness on brain functions, we then examined the impact of pharmacological and genetic manipulations of intestinal permeability on brain and behavior. We report 1) that restoration of gut barrier function attenuates some of the behavioral alterations associated with maternal separation and 2) that chronic gut leakiness in naive adult transgenic mice recapitulates the effects of maternal separation. Finally, we examined the effects of multifactorial early-life adversity on behavior, gut function and microbiota composition in males and females using a combination of prenatal inflammation and maternal separation in mice. At adulthood, offspring exposed to early adversity displayed sex-specific behavioral (social behavior deficits in males and increased anxiety in females) and intestinal phenotypes. In conclusion, our work demonstrates an impact of gut dysfunctions, in particular gut leakiness, on the emergence of emotional alterations. Further studies are needed to unravel the role of the gut dysbiosis in the expression of the behavioral phenotypes associated with early-life adversity.Les maladies psychiatriques présentent de fortes comorbidités avec des désordres gastrointestinaux, ce qui suggère l’existence de bases physiopathologiques communes. Une littérature abondante démontre que l’adversité précoce (infection, stress) augmente la vulnérabilité aux désordres psychiatriques à l’âge adulte. Chez le rongeur, le modèle de séparation maternelle induit chez la descendance adulte des comportements hyperanxieux associés à une hypersensibilité au stress, ainsi que des dysfonctionnements de la sphère gastrointestinale. De plus, des études récentes rapportent une hyperperméabilité de la barrière intestinale chez les ratons soumis au stress de séparation, un effet conduisant potentiellement à une dysbiose et une perturbation de la communication intestin-cerveau. Le but de ma thèse était donc d’étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans la mise en place des effets à long terme du stress précoce. Nos travaux récents ont montré que certains effets à long-terme de la séparation maternelle peuvent être atténués par l’exposition des mères à un régime hyperlipidique. Dans un premier temps, nous avons testé les effets du régime hyperlipidique maternel sur le cerveau et l’intestin de ratons soumis à la séparation maternelle. Nos résultats montrent que le régime maternel hyperlipidique protège de l’augmentation de la permeabilité intestinale induite par le stress. Nous avons ensuite testé le rôle causal de la perméabilité intestinale sur les comportements émotionnels à travers une approche pharmacologique et une approche génétique. Nous rapportons 1) que la restauration de la fonction barrière de l’intestin atténue certains effets de la séparation maternelle et 2) qu’une hyperperméabilité intestinale chez des souris transgéniques non soumises à un stress produit des effets similaires à ceux de la séparation maternelle. Enfin, nous avons examiné les effets d’une adversité précoce multifactorielle sur le cerveau et l’intestin (perméabilité et microbiote) chez la descendance adulte mâle et femelle dans un modèle combinant infection prénatale et séparation maternelle. Nos résultats mettent en évidence un effet sexe très marqué sur les phénotypes comportements et intestinaux. D’autres études sont nécessaires pour identifier les mécanismes sous-tendant les effets de la perméabilité et la dysbiose intestinale sur la vulnérabilité émotionnelle associée au stress précoce
Proc Nutr Soc
The developmental period constitutes a critical window of sensitivity to stress. Indeed, early-life adversity increases the risk to develop psychiatric diseases, but also gastrointestinal disorders such as the irritable bowel syndrome at adulthood. In the past decade, there has been huge interest in the gut-brain axis, especially as regards stress-related emotional behaviours. Animal models of early-life adversity, in particular, maternal separation (MS) in rodents, demonstrate lasting deleterious effects on both the gut and the brain. Here, we review the effects of MS on both systems with a focus on stress-related behaviours. In addition, we discuss more recent findings showing the impact of gut-directed interventions, including nutrition with pre- and probiotics, illustrating the role played by gut microbiota in mediating the long-term effects of MS. Overall, preclinical studies suggest that nutritional approaches with pro- and prebiotics may constitute safe and efficient strategies to attenuate the effects of early-life stress on the gut-brain axis. Further research is required to understand the complex mechanisms underlying gut-brain interaction dysfunctions after early-life stress as well as to determine the beneficial impact of gut-directed strategies in a context of early-life adversity in human subjects
Determining the isotopic composition of elements from the electrospray ionization mass spectra of their chemical species
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Evaluation of superficially and fully porous particles for HILIC separation of lanthanide–polyaminocarboxylic species and simultaneous coupling to ESIMS and ICPMS
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Maternal high-fat diet leads to hippocampal and amygdala dendritic remodeling in adult male offspring
Early-life exposure to calorie-dense food, rich in fat and sugar, contributes to the increasing prevalence of obesity and its associated adverse cognitive and emotional outcomes at adulthood. It is thus critical to determine the impact of such nutritional environment on neurobehavioral development. In animals, maternal high-fat diet (HFD) consumption impairs hippocampal function in adult offspring, but its impact on hippocampal neuronal morphology is unknown. Moreover, the consequences of perinatal HFD exposure on the amygdala, another important structure for emotional and cognitive processes, remain to be established. In rats, we show that adult offspring from dams fed with HFD (45% from fat, throughout gestation and lactation) exhibit atrophy of pyramidal neuron dendrites in both the CA1 of the hippocampus and the basolateral amygdala (BLA). Perinatal HFD exposure also impairs conditioned odor aversion, a task highly dependent on BLA function, without affecting olfactory or malaise processing. Neuronal morphology and behavioral alterations elicited by perinatal HFD are not associated with body weight changes but with higher plasma leptin levels at postnatal day 15 and at adulthood. Taken together, our results suggest that perinatal HFD exposure alters hippocampal and amygdala neuronal morphology which could participate to memory alterations at adulthood
Étude de la spéciation exhaustive des lanthanides par couplage simultané HILIC-ESIMS/ICPMS
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Étude de la spéciation exhaustive des lanthanides et des actinides pour les procédés de traitement du combustible nucléaire : approche intégrée par spectrométries de masse
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