Expansion of the neurodevelopmental phenotype of individuals with EEF1A2 variants and genotype-phenotype study

Translation elongation factor eEF1A2 constitutes the alpha subunit of the elongation factor-1 complex, responsible for the enzymatic binding of aminoacyl-tRNA to the ribosome. Since 2012, 21 pathogenic missense variants affecting EEF1A2 have been described in 42 individuals with a severe neurodevelopmental phenotype including epileptic encephalopathy and moderate to profound intellectual disability (ID), with neurological regression in some patients. Through international collaborative call, we collected 26 patients with EEF1A2 variants and compared them to the literature. Our cohort shows a significantly milder phenotype. 83% of the patients are walking (vs. 29% in the literature), and 84% of the patients have language skills (vs. 15%). Three of our patients do not have ID. Epilepsy is present in 63% (vs. 93%). Neurological examination shows a less severe phenotype with significantly less hypotonia (58% vs. 96%), and pyramidal signs (24% vs. 68%). Cognitive regression was noted in 4% (vs. 56% in the literature). Among individuals over 10 years, 56% disclosed neurocognitive regression, with a mean age of onset at 2 years. We describe 8 novel missense variants of EEF1A2. Modeling of the different amino-acid sites shows that the variants associated with a severe phenotype, and the majority of those associated with a moderate phenotype, cluster within the switch II region of the protein and thus may affect GTP exchange. In contrast, variants associated with milder phenotypes may impact secondary functions such as actin binding. We report the largest cohort of individuals with EEF1A2 variants thus far, allowing us to expand the phenotype spectrum and reveal genotype-phenotype correlations.</p

f(R) theories

Over the past decade, f(R) theories have been extensively studied as one of the simplest modifications to General Relativity. In this article we review various applications of f(R) theories to cosmology and gravity - such as inflation, dark energy, local gravity constraints, cosmological perturbations, and spherically symmetric solutions in weak and strong gravitational backgrounds. We present a number of ways to distinguish those theories from General Relativity observationally and experimentally. We also discuss the extension to other modified gravity theories such as Brans-Dicke theory and Gauss-Bonnet gravity, and address models that can satisfy both cosmological and local gravity constraints.Comment: 156 pages, 14 figures, Invited review article in Living Reviews in Relativity, Published version, Comments are welcom

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Purpose Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock

Etude des mécanismes de vieillissement physique des polyréthanes (application aux Propergols solides)

L'objectif est d'étudier les mécanismes de vieillissement physique des propergols solides à base de polyuréthanes composés d'une phase souple polybutadiène et d'une phase rigide de clusters de fonctions uréthanes se relaxant au cours du temps par un phénomène de séparation de phase, ce qui altère ses propriétés de combustion. Les études RMN du solide par écho de spin et diffusion de spin donnent accès au diamètre des clusters, à la largeur de l'interphase ainsi qu'à la répartition des protons et à la dureté des deux phases et de l'interphase. Les analyses montrent une rigidification macroscopique et nanoscopique des deux phases et de l'interphase ainsi qu'une stabilité du diamètre des clusters et de la largeur de l'interphase au cours du vieillissement. Le comportement des polyuréthanes en fonction des adjuvants (dioctylazélate) met en évidence une plastification sélective de la phase souple et un effet de rigidification des deux phases en présence de charge, modélisé pour chaque cas.The aim is to study the mechanisms of the physical aging of propellants based on polyuréthanes made with a soft polybutadiene phase and a hard phase of urethane clusters. This system tends to relax during aging with a phenomenon of phase séparation that corrupts burning properties. "Spin echo" and "spin diffusion" solid state NMR investigations give access to the clusters diameter, the width of the interphase and, to the proton partition and the hardness of the two phases and of the interphase. These analyses indicate a macroscopic and a nanoscopic rigidification of the two phases and of the interphase. They show a stability of the clusters diameter and of the width of the interphase during aging. The behaviour of polyuréthanes in function of additives such as dioctylazelate plasticizer points out a sélective plasticization of the soft phase and a rigidification of the two phases in presence of charge. These behaviours are modelized for each case.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF

Synthèse et caractérisation de polymères fonctionnalisés et de copolymères à base de méthylidene malonate 2.1.2. ( application à la vectorisation de principes actifs)

Le présent travail a consisté à mettre au point une nouvelle gamme de copolymeres à blocs à base d'un polymère bioérodable, le méthylidène malonate 2.1.2. La qualité de la vectorisation d'un principe actif dans l'organisme conditionnant l'efficacité de l'acte thérapeutique, notre objectif a été d'adapter au mieux la composition chimique et la structure du principe actif, qu'il soit hydrophobe ou chargé comme l'ADN. La première partie de ce manuscrit a été consacrée à un rappel des concepts généraux de la Sectorisation. Nous avons décrit les principaux systèmes colloïdaux et biopolymères développés à l'heure actuelle, ainsi que les récents progrès effectués en vectorisation notamment en termes de ciblage cellulaire actif. Par ailleurs, nous avons montré dans quelles mesures les polymères dits "canoniques" sont adaptés à la vectorisation d'ADN. Dans une deuxième partie, nous avons décrit la synthèse par voie anionique de copolymères à blocs poly(méthylidène malonate 2.1.2)-b-poly(oxyde d'éthylène) fonctionnalisés par une fonction chimique réactive. Introduite lors de l'amorçage de la polymérisation, cette extrémité réactive peut servir ultérieurement de site d'ancrage pour une molécule "pilote", facilitant ainsi la reconnaissance de la particule par des récepteurs de la cellule cible.Nous avons ensuite étudié la transformation chimique de cette fonctionnalité en une autre fonction chimique ainsi que son couplage avec différents types de ligands. Nous avons notamment sélectionné un dérivé saccharidique, une vitamine, des peptides ainsi qu'un marqueur, la fluorescéine, lequel permet de visualiser les particules in vitro. L'étude de la micellisation de ces copolymères a révélé que les copolymères fonctionnalisés suivent globalement le modèle théorique de Zhulina-Birshtein et que la nature de la fonctionnalité a peu d'incidence sur le diamètre moyen des micelles. Enfin, nous avons proposé la synthèse de nouveaux copolymères canoniques séquences à base de poly(méthylidène malonate 2.1.2) et d'un polymère canonique, le poly(méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle). Ces derniers ont été préparés en associant deux techniques de polymérisation, la polymérisation par transfert de groupe et la polymérisation zwittérionique. Ces différents copolymères ont ensuite été utilisés pour la formulation de micelles mixtes et thermosensibles, et de nanoparticules.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF

Modélisation de la polymérisation en suspension du chlorure de vinyle (étude granulométrique en ligne par spectroscopie acoustique d'émulsions modèles stabilisées par les)

Cette étude porte sur le mode d action de tensio-actifs macromoléculaires à base d alcools polyvinyliques (PVA) sur la stabilisation d émulsions chlorure de vinyle (VCM)/eau utilisées pour la polymérisation en suspension du VCM. Cinq PVA dits primaires (PVA I) de différents degrés d'hydrolyse ( de 73 à 88 %mol) et différents degrés de polymérisation ( de 700 à 2500), ainsi qu un PVA dit secondaire (PVA II) de 45%mol ont été étudiés sur un large domaine de concentration [0-1000 ppm/eau]. Les tensions interfaciales, ainsi que les tailles et distributions de taille des émulsions ClBu/eau, choisies comme modèle des émulsions VCM/eau, ont été déterminées en fonction du temps. Une technique originale de granulométrie en ligne : la spectroscopie par atténuation d ultrasons a été mise en place. Les stabilisants les plus efficaces sont les PVA I de faible et . Pour chaque PVA I, une corrélation directe entre diamètre moyen des gouttelettes et tension interfaciale a pu être établie et l importance de la viscoélasticité de l interface a été démontrée. Le PVA II, du fait de son plus faible est insoluble dans l eau. Des particules colloïdales bien définies de PVA II seul ou de combinaisons PVA I/ PVA II ont été préparées par coacervation. Pour une même concentration totale en PVA, ces nanoparticules de diamètre 150-200 nm abaissent davantage la tension interfaciale et les diamètres moyens des gouttelettes d émulsion, que les PVA I seuls. Une stabilisation particulaire de type Pickering peut donc être envisagée en complément de la stabilisation stérique apportée par les PVA I.This study focuses on the action mechanisms of poly vinyl alcohol-based macromolecular surfactants on the stabilization of vinyl chloride (VCM)/water emulsions used for the suspension polymerization of VCM. Five primary PVA (PVA I) with high hydrolysis degrees ( between 73 à 88 %mol) and different polymerization degrees ( between 700 à 2500), as well as one secondary PVA (PVA II) with 45%mol, have been studied on a large concentration range [0-1000 ppm/water]. The interfacial tensions and the size distributions of ClBu/water emulsions have been determined as a function of time. An original technique of on-line granulometry: the ultrasound attenuation spectroscopy has been used. The PVA I with low and are the most efficient stabilizers. For each PVA I, a direct correlation between mean diameter of droplets and interfacial tension has been established. Moreover, the importance of the interface viscoelasticity has been demonstrated. Because of their low , PVA II are insoluble in water. Well-defined colloidal particles of PVA II and combinations PVA I/ PVA II have been prepared by coacervation. For a given total PVA concentration, these nanoparticles of diameter 150-200 nm lower more the interfacial tension, and the mean droplet diameters, than PVA I alone. A Pickering stabilization by nanoparticles can be considered, in addition to the steric stabilization provided by PVA I.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF

Synthèse et caractérisation de copolymères cationiques à base d'un méthylidène malonate de monomères aminés (Formulation de systèmes colloïdaux pour des applications biomédicales)

Le présent travail a consisté à mettre au point une nouvelle gamme de vecteurs cationiques pour véhiculer des entités polyanioniques comme l'ADN. Pour cela deux types de monomères ont été sélectionné : le MM 2.1.2 (1-ethoxycarbonylméthylèneoxycarbonyl éthène), qui apporterait le caractère bioérodable et un monomère aminé, qui permettrait la complexation avec l'ADN. Le vecteur synthétique choisi est un copolymère cationique obtenu par copolymérisation radicalaire en solution de ces deux monomères. La première partie de ce manuscrit a été consacrée à la synthèse des monomères cationiques ayant des groupements espaceurs de type chaîne alkyle, acide aminé ou oxyde d'éthylène. Des tests in vitro nous ont permis de sélectionner le monomère cationique le plus adapté à notre application : le méthacrylate de 2-aminoéthyle (AEMA). Dans une deuxième partie, des études cinétiques très détaillées, effectuées par RMN 1H in situ, en fonction de la concentration en amorceur et en monomère, ont permis de déterminer les vitesses de polymérisation (vp), ainsi que les principales constantes cinétiques (kp/kt0,5) pour le MM 2.1.2 et le BocAEMA (forme protégée du AEMA). L'influence de la viscosité de la solution de polymère sur ce rapport a été mise en évidence. Il a notamment été remarqué que le BocAEMA est plus réactif que le MM 2.1.2. Nous avons ensuite étudié la copolymérisation du MM 2.1.2 avec le méthacrylate de méthyle (MMA) et le BocAEMA. Les paramètres de réactivité (r1, r2) et ceux d'Alfrey-Price (e, Q) ont alors été déterminés pour ces monomères. Les copolymères synthétisés sont de type statistique et ils ont une composition azéotropique à environ 40 % molaire en MM 2.1.2. Enfin, nous avons formulés les copolymères cationiques poly(méthylidène malonate 2.1.2)-stat-(méthacrylate de 2-aminoéthyle). D'une part, les copolymères hydrosolubles ont permis la synthèse de complexe cationique par mélange direct avec l'ADN. Et d'autre part, les copolymères hydrophobes ont été formulés par la méthode de coacervation sous forme de nanoparticules avec des tailles reproductibles et monodisperses allant de 100 à 300 nm. Ces tailles sont intéressantes pour des applications intraveineuses. La viscosité de la solution dispersée est apparue comme étant le paramètre le plus important pour les synthèses de ce type. Le taux de fonctions amines en surface a été évalué par deux techniques : la RMN 1H et la conductimétrie. 70 à 60% de fonctions amines sont présentes en surface pour des tailles allant de 150 à 200 nm. L'utilisation de copolymère bloc PMM 2.1.2-b-POE a permis de synthétiser des nanoparticules cationiques dites furtives ayant un temps de circulation plus important dans l'organisme.The present work consisted in developing a new range of cationic vectors to carry anionic drugs like DNA. For that two types of monomers were selected : le methylidene malonate 2.1.2, which would bring the bioerodable character and a monomer containing amino group which would allow the complexation with the DNA. The selected synthetic vector is a cationic copolymer obtained by free radical copolymerization in solution of these two monomers. The first part of this manuscript was devoted to the synthesis of the cationic monomers having different spacers (alkyl, acid amino or ethylene oxide). In vitro tests enabled us to select the cationic monomer more adapted to our application: the 2-aminoethylmethacrylate (AEMA). In a second part, very detailed kinetic studies, carried out by NMR 1H " in situ ", as a function of the initiator and monomer concentration, made it possible to determine rate speeds of polymerization (Rp), as well as the main kinetic constants (kp/kt0,5) for the MM 2.1.2 and BocAEMA (protected form of the AEMA). The influence of the viscosity of the polymer solution on this ratio was highlighted. It was in particular noticed that BocAEMA is more reactive than the MM 2.1.2. We then studied the copolymerization of the MM 2.1.2 with methylmethacrylate (MMA) and BocAEMA. The reactivity parameters (r1, r2) and those of Alfrey-Price (e, Q) were then determined for these monomers. The synthesized copolymers are statistical and they have an azeotropic composition at approximately 40 % molar in MM 2.1.2. Lastly, we formulated cationic copolymers poly(methylidene malonate 2.1.2)-stat-(2-aminoethylmethacrylate). On the one hand, the water-soluble copolymers allowed the synthesis of cationic complexes by direct mixing with the DNA. And in addition, the hydrophobic copolymers were formulated by the method of coacervation in the form of nanoparticules with reproducible and monodisperse sizes from 100 to 300 nm. These sizes are interesting for intravenous applications. The viscosity of the dispersed solution seemed being the most important parameter on the size of the particles. The amount of amine functions on the surface was evaluated by two techniques : NMR 1H and conductimetry. 70 to 60 % of amine functions are present on the surface for sizes from 150 to 200 nm. The use of PMM 2.1.2-b-POE block copolymer made it possible to synthesize cationic nanoparticles, known as stealth particle, having then a more important circulation time in blood.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF

Contribution à l'étude de copolymères à blocs hydrophile-hydrophile (application dans les liants hydrauliques)

Parmi les voies possibles pour obtenir des copolymères poly(oxyde d'éthylène)bloc-poly(acide méthacrylique), sont retenues la voie anionique séquentielle et l'association de la voie anionique et de I'ATRP. Gamme de composition variée et déprotection optimisée ou originale des PtBuMAPEO et PEPD E caractérisent nos travaux. A l'état solide, l'étude des copolymères protégés et déprotégés montre l'importance d'un complexe hydrophobe par liaisons hydrogène entre les deux blocs.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF