Novos fármacos para o tratamento da obesidade

Central obesity have an important impact on the development of risk factors for coronary heart disease, including dislipidemia, glucose intolerance, insulin resistance and hypertension. These factors contribute to building cardiovascular (CV) disease as a major cause of death. The approach to obesity therapy should be designed to reduce CV risk and mortality. Diet and lifestyle changes remain the cornerstones of therapy for obesity, but the resultant weight loss is often small and long-term success is uncommon and disappointing. Drug therapy is considered for individuals with a body mass index greater than 30 kg/m² or ranging from 25 to 30 kg/m² if they have comorbid conditions. Antiobesity agents can be helpful to some patients in achieving and maintaining meaningful weight loss, but yet our pharmaceutical tools are of limited effectiveness considering the magnitude of the problem. At the present, only two drugs, orlistat and sibutramine, are approved for long-term treatment of obesity and promote no more than 5 to 10% of weight loss. Rimonabant, a cannabinoid-1 receptor antagonist, was withdrawn from the market because of concerns about its safety, including risk of suicidal and seizures, although very effective in promoting clinically meaningful weight loss, reduction in waist circumference, and improvements in several metabolic risk factors, rimonabant, a cannabinoid-1 receptor antagonist was withdrawn from the market because it concerns about its safety, including risk of suicidal and seizures. Fortunately, recent fundamental insights into the neuroendocrine mechanisms regulating body weight provide an expanding list of molecular targets for novel, rationally designed antiobesity drugs. In this review, the therapeutic potential of some antiobesity molecules in the development will be analyzed based on an understanding of energy homeostasis.Obesidade e, particularmente, a obesidade central têm influência importante na predisposição a fatores de risco para doença coronariana, incluindo dislipidemia, intolerância à glicose, resistência à insulina e hipertensão. Tais fatores contribuem para tornar as doenças cardiovasculares (DC) causas frequentes de morte. Os métodos de tratamento da obesidade deveriam ser voltados à redução do risco e da mortalidade devido às doenças cardiovasculares. Dietas e mudanças no estilo de vida continuam sendo fatores-chave no tratamento à obesidade, mas a perda de peso resultante é geralmente pequena e o sucesso em longo prazo costuma ser incomum e frustrante. O tratamento com medicamentos é indicado para indivíduos com índice de massa corpórea superior a 30 kg/m² ou entre 25 e 30 kg/m², se apresentarem comorbidades. Agentes antiobesidade podem ajudar alguns pacientes a alcançar e manter uma perda de peso significativa, mas, ainda assim, os agentes farmacológicos são pouco efetivos considerando-se a magnitude do problema. Atualmente, apenas duas drogas, orlistat e sibutramina, são consideradas efetivas para tratamentos em longo prazo, promovendo não mais do que 5% a 10% de perda de peso. Embora seja muito eficaz ao promover perda de peso significativa do ponto de vista clínico, redução da circunferência da cintura e melhora no perfil metabólico, o rimonabanto, um antagonista do receptor canabinoide 1, foi retirado do mercado por fatores relacionados à segurança, incluindo a ocorrência de suicídios e convulsões. Felizmente, conhecimentos fundamentais recentes sobre mecanismos neuroendócrinos que regulam o peso corporal forneceram uma lista considerável de alvos moleculares para novas drogas antiobesidade produzidas racionalmente. Nesta revisão de literatura, a eficácia terapêutica de algumas moléculas antiobesidade será analisada com base no entendimento da homeostase energética.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Endocrinology DivisionFundação Oswaldo Ramos Clinical Research Center of Hypertension and Cardiovascular MetabologyUNIFESP, Endocrinology DivisionSciEL

Impacto da gordura abdominal e resistência à insulina na hipertensão arterial em mulheres não-obesas

OBJECTIVE: To evaluate the impact of abdominal fat and insulin resistance on arterial hypertension of non-obese women. METHODS:Thirty-five non-obese women (NO), age 35-68 years were studied, and divided into two groups according to the presence of hypertension (BP > 140 x 90 mmHg) ( HT = hypertensive; NT = normotensive). Leptin measurement and oral glucose tolerance test (OGTT) to assess insulin were performed in these patients. A CT-scan was used to evaluate visceral (VF) and subcutaneous abdominal fat (SCF). The Central fat distribution index (CDI) was proposed to evaluate the impact of subcutaneous abdominal fat on central fat distribution in hypertensive patients. RESULTS: When compared to NT-NO (n = 17) group, HT-NO (n = 18) showed higher blood pressure levels (systolic and diastolic), greater VF area (84.40 ± 55.70 versus 37.50 ± 23.00 cm²; p = 0.036), greater SCF area (174.30 ± 83.00 versus 79.80 ± 27.40 cm²; p = 0.030), higher HOMAr index (1.59 ± 0.72 versus 0.93 ± 0.48 mmol.mU/L²; p = 0.006), higher CDI index (12.67 ± 7.04 versus 6.19 ± 2.57 cm²/kg) and higher leptin level (19.1 ± 9.6 versus 7.4 ± 3.5 ng/mL; p = 0.028). CONCLUSIONS: Arterial hypertension in non-obese women is associated with insulin resistance, central fat distribution and higher leptin levels.OBJETIVO: Avaliar o impacto da gordura abdominal e resistência à insulina na hipertensão arterial em mulheres não-obesas. MÉTODOS: Foram estudadas 35 mulheres não obesas (NO), com idade entre 35 e 68 anos, separadas em dois grupos de acordo com a presença de hipertensão arterial (PA > 140 x 90 mmHg) (HT = hipertenso; NT = normotenso). A leptina foi dosada e um OGTT realizado. Um corte tomográfico foi usado para avaliar a gordura visceral (VF) e subcutânea abdominal (SCF). O índice de distribuição central de gordura (CDI) foi proposto para avaliar o impacto da gordura subcutânea abdominal na distribuição central de gordura em pacientes hipertensas. RESULTADOS: Quando comparado ao grupo NT-NO (n = 17), o grupo HT-NO (n = 18) mostrou maiores níveis de pressão arterial (sistólica e diastólica), maior área de gordura visceral (84.40 ± 55.70 versus 37.50 ± 23.00 cm²; p = 0.036), maior área de gordura subcutânea abdominal (174.30 ± 83.00 versus 79.80 ± 27.40 cm²; p = 0.030), maior HOMAr (1.59 ± 0.72 versus 0.93 ± 0.48 mmol.mU/L²; p = 0.006), maior índice CDI (12.67 ± 7.04 versus 6.19 ± 2.57 cm²/kg) e maior nível de leptina (19.1 ± 9.6 versus 7.4 ± 3.5 ng/mL; p = 0.028). CONCLUSÕES: A hipertensão arterial em mulheres não obesas está associada à resistência à insulina, distribuição central de gordura e altos níveis de leptina.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Departamento de EndocrinologiaUNIFESP, Depto. de EndocrinologiaSciEL

Interactions between obstructive sleep apnea syndrome and insulin resistance

Previous studies have shown Obstructive Sleep Apnea (OSA) as a risk factor for development of cardiovascular and cerebrovascular disease. However, controversies remain as to whether these changes are consequences of the associated obesity or OSA itself results in endocrine and metabolic changes, including impairment of insulin sensitivity, growth hormone, secretion inflammatory cytokines alterations, activation of peripheral sympathetic activity, and hipothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, that may predispose to vascular disease. Furthermore many cardiovascular risk factors, such as hypertension, obesity, insulin resistance and type 2 diabetes, are strongly associated with OSA. In this article, we will review the evidence and discuss possible mechanisms underlying these links and the pathophysiology of OSA morbidities.Estudos anteriores mostraram que pacientes com Apnéia Obstrutiva do Sono (AOS) apresentam maior risco para doenças cardiovasculares. Entretanto, permanece controverso se essa associação depende da obesidade ou se ocorre devido a alterações fisiológicas decorrentes da desordem do sono, como ativação do sistema nervoso simpático, da inflamação e desordens do eixo corticotrófico e somatotrófico, que predispõem a danos vasculares. Além disso, muitos fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV) estão fortemente associados ao distúrbio respiratório, entre eles hipertensão, obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2 (DM2). Neste artigo, vamos discutir a interação entre resistência à insulina e AOS e os possíveis mecanismos fisiopatológicos que contribuem para suas co-morbidades.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Departamento de Clínica MédicaUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Departamento de PsicobiologiaUNIFESP, EPM, Depto. de Clínica MédicaUNIFESP, EPM, Depto. de PsicobiologiaSciEL

Impact of weight loss on adipocytokines, C-reactive protein and insulin sensitivity in hypertensive women with central obesity

OBJECTIVE: To assess the impact of weight reduction on serum adipocytokines, C-reactive protein (CRP), and insulin sensitivity in hypertensive female patients with central obesity. METHODS: This study was performed using the database and stored serum samples of female patients who had participated in an intervention study focused on weight loss. Thirty hypertensive women aged 18 to 65, body mass index (BMI) > 27 kg/m², and central obesity were selected. They were randomly assigned to receive either a low-calorie diet plus orlistat 120 mg three times daily or a low-calorie diet alone for 16 weeks. Patients who experienced weight loss greater than 5% (n = 24) were assessed for blood pressure, anthropometric parameters, visceral fat, insulin resistance (HOMA-R - homeostasis model assessment of insulin resistance) and sensitivity (ISI - Insulin Sensitivity Index) indices, plus serum lipids, adipocytokines (adiponectin, leptin, IL-6, and TNF-a) and CRP levels. RESULTS: After BMI had been reduced by approximately 5% in both groups, visceral fat, fasting glucose, triglycerides, and TNF-a decreased. Only the orlistat group, which was more insulin resistant at baseline, showed a significant reduction in blood glucose after oral glucose load, in addition to increased insulin sensitivity. CONCLUSION: This study's findings indicate that a weight loss greater than 5% is associated with improved inflammatory status and decreased insulin resistance, regardless of changes in adiponectin and TNF-a levels. The greatest improvements in insulin sensitivity experienced by the orlistat-treated patients could not be attributed to the use of this drug because of the higher number of insulin-resistant subjects in this group.OBJETIVO: Avaliar o impacto do tratamento da obesidade nas adipocitocinas, na proteína C-reativa (PCR) e na sensibilidade à insulina em pacientes hipertensas com obesidade central. MÉTODOS: O estudo foi realizado a partir do banco de dados e de amostras estocadas de soro de pacientes submetidas previamente a um estudo para tratamento de obesidade. Foram selecionadas 30 mulheres hipertensas, com idade entre 18 e 65 anos, índice de massa corpórea (IMC) > 27 kg/m², com distribuição central de gordura. As pacientes foram aleatoriamente submetidas a dieta hipocalórica e orlistat 120 mg três vezes por dia ou apenas a dieta hipocalórica, durante 16 semanas. As pacientes que apresentaram perda de peso superior a 5% (n = 24) foram avaliadas em relação a níveis pressóricos, valores antropométricos, gordura visceral, índices de resistência (HOMA-R - homeostasis model assessment of insulin resistance) e de sensibilidade à insulina (ISI - Insulin Sensitivity Index), perfil lipídico, e dosagens das adipocitocinas (adiponectina, leptina, IL-6 e TNF-a) e de PCR. RESULTADOS: Após redução do IMC de cerca de 8% em ambos os grupos, foi verificada diminuição de gordura visceral, glicemia de jejum, triglicérides e TNF-a. Apenas o grupo orlistat, que inicialmente era mais resistente à insulina, apresentou redução significativa da glicemia pós-sobrecarga oral de glicose e aumento da sensibilidade à insulina. CONCLUSÃO: Os achados deste estudo indicam que a perda de peso superior a 5% se associa à melhora do perfil inflamatório e à redução da resistência à insulina, a qual ocorreu de maneira independente das variações de adiponectina e de TNF-a. Os maiores benefícios na sensibilidade à insulina obtidos no grupo orlistat não puderam ser atribuídos ao uso do medicamento em virtude da maior concentração de indivíduos resistentes à insulina nesse grupo.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Universidade de BrasíliaUNIFESP, EPM, São Paulo, BrazilSciEL

Visceral fat and metabolic syndrome: more than a simple association

Metabolic syndrome (MS) is seen nowadays as a worldwide epidemic event associated with high cardiovascular morbi-mortality and high socioeconomic cost. The ponderal gain is an independent predictor for the development of MS, although not all obese individuals present it. On the other hand, some populations with low obesity prevalence present high prevalence of MS and cardiovascular mortality. The distribution of corporal fat is relevant and visceral fat (VF), specifically, seems to be the link between adipose tissue and insulin resistance (IR), a mean feature of MS. Adipose tissue is now considered a complex organ with multiple functions. VF presents metabolic properties, which are different from the gluteo-femoral subcutaneous fat and related to IR. Several studies show the narrow relationship of abdominal adiposity with the glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia and arterial hypertension. More than a simple association, recently it is thought that the VF plays a central part in the physiopathology of MS. Consequently, the quantification of VF plays an important role to identify individuals with larger risk for development of MS, who should be chosen for early interventions in the attempt of reducing the impact of metabolic abnormalities on cardiovascular mortality. This article discusses particularities of the central distribution of fat in MS context, possible physiopathogenic mechanisms related to the VF and available methods for the evaluation of abdominal adiposity.A síndrome metabólica (SM) é vista atualmente como uma epidemia mundial, com números alarmantes, associada a alta morbi-mortalidade cardiovascular e elevado custo sócio-econômico. O ganho ponderal é preditor independente para o desenvolvimento da SM, embora nem todos os indivíduos obesos a apresentem. Por outro lado, certas populações com baixa prevalência de obesidade apresentam elevada prevalência da SM e mortalidade cardiovascular. A distribuição da gordura corporal é relevante, e especificamente a gordura visceral (GV) parece ser o elo entre o tecido adiposo e a resistência à insulina (RI), característica da SM. Na última década, o tecido adiposo deixou de ser um simples reservatório de energia para se transformar num complexo órgão com múltiplas funções. A GV apresenta características metabólicas diferentes da gordura subcutânea glúteo-femoral, as quais favorecem a instalação do quadro de RI. Diversos estudos revelam a estreita relação da adiposidade abdominal com a tolerância à glicose, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e hipertensão arterial. Mais que uma simples associação, recentemente, acredita-se que a GV desempenha um papel central na fisiopatologia da SM. Assim, a quantificação da GV se torna importante para identificar indivíduos com maior risco para o desenvolvimento da SM, eleitos para sofrer intervenções precoces na tentativa de reduzir o impacto das anormalidades metabólicas sobre a mortalidade cardiovascular. Este artigo discute particularidades da distribuição central de gordura, no contexto da SM, possíveis mecanismos fisiopatogênicos relacionados à GV e os métodos disponíveis para a avaliação da adiposidade abdominal.UNIFESP-EPM Centro Integrado de AssistênciaUNIFESP-EPMUNIFESP-EPM Departamento de Medicina PreventivaUNIFESP, EPM, Centro Integrado de AssistênciaUNIFESP-EPMUNIFESP, EPM Depto. de Medicina PreventivaSciEL

Effects of Sibutramine on the Treatment of Obesity in Patients with Arterial Hypertension

OBJECTIVE: To assess the effects of weight reduction with 10mg of sibutramine or placebo on blood pressure during 24 hours (ambulatory blood pressure monitoring), on left ventricular mass, and on antihypertensive therapy in 86 obese and hypertensive patients for 6 months. METHODS: The patients underwent echocardiography, ambulatory blood pressure monitoring, and measurement of the levels of hepatic enzymes prior to and after treatment with sibutramine or placebo. RESULTS: The group using sibutramine had a greater weight loss than that using placebo (6.7% versus 2.5%; p<0.001), an increase in heart rate (78.3±7.3 to 82±7.9 bpm; p=0.02), and a reduction in the left ventricular mass/height index (105±29.3 versus 96.6±28.58 g/m; p=0.002). Both groups showed similar increases in the levels of alkaline phosphatase and comparable adjustments in antihypertensive therapy; blood pressure, however, did not change. CONCLUSION: The use of sibutramine caused weight loss and a reduction in left ventricular mass in obese and hypertensive patients with no interference with blood pressure or with antihypertensive therapy.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Hospital do Rim e HipertensãoUNIFESP, Hospital do Rim e HipertensãoSciEL