Étude de systèmes moléculaires programmés pour le ciblage thérapeutique d'agents anticancéreux

Malgré les efforts extrêmement importants réalisés pour la recherche de nouveaux agents anticancéreux, les traitements par chimiothérapie ne permettent toujours pas de traiter efficacement un grand nombre de tumeurs. En effet, les molécules utilisées cliniquement ne sont généralement pas sélectives des tissus cancéreux et la destruction des tissus sains qu'elles engendrent provoque de lourds effets secondaires. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques plus sélectives représente donc un intérêt majeur en chimie médicinale. Dans ce cadre, nous avons développé plusieurs vecteurs non toxiques conçus pour reconnaître des spécificités liées à la malignité puis libérer de manière contrôlée des agents cytotoxiques exclusivement au niveau de la tumeur. Dans le cadre de cette thèse, le concept de vecteur glucuronylé a été adapté à la MMAE et à la cyclopamine. Ces vecteurs pourront être sélectivement activé par la B-glucuronidase présente en concentration importante dans les zones nécrotiques de nombreuses tumeurs solides et ainsi libérer ces agents anticancéreux au niveau des tissus cancéreux. Des études préliminaires visant à évaluer l'efficacité de ces composés in-vitro et in-vivo ont montré la validité de cette approche. Dans un deuxième temps, un vecteur glucuronylé de la doxorubicine pouvant se lier à l'albumine plasmatique a été conçu. Une étude réalisée chez la souris a montré que ce composé possède une efficacité thérapeutique similaire à celle de la doxorubicine et ne provoque pas les effets secondaires constatés lors du traitement avec la drogue seule. La troisième partie est consacrée au développement du premier vecteur activable par la B-galactosidase utDespite several years of intensive research devoted to the discovery of novel anticancer agents, chemotherapy is still not entirely effective for the treatment of many solid tumors. Most of the drugs used clinically act by anti-proliferative mechanisms and lack any intrinsic selectivity, leading to severe adverse effects due to the destruction of normal tissues. Therefore, the development of more selective therapeutic approaches has become a major goal in medicinal chemistry. Within this framework, we have developed several nontoxic drug carriers designed for both the efficient recognition of malignant specificities and the controlled release of anti-neoplastic agents exclusively at the tumour site. First, we applied the concept of glucuronide prodrugs to MMAE and Cyclopamine in order to deliver these anticancer drugs at the tumor site. Indeed, glucuronide prodrugs can be selectively activated by B-glucuronidase present in high concentration in necrotic area of numerous solid tumors. Preliminary in vitro and in vivo evaluations of these prodrugs demonstrated the potential of this approach. Second, we studied the first B-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug designed for the selective delivery of doxorubicin at the tumor site. In vivo experiment conducted in mice show that this compound inhibits tumor growth in a similar manner to doxorubicin whilst avoiding side effects induced by the free drug. We also developed the first B-galactosidase-responsive drug delivery system suitable for the treatment of solid tumors in PMT. Such a targeting system can be selectively activated by lysosomal B-galactosidase located inside malignant cells expressing a specific tumor-aPOITIERS-SCD-Bib. électronique (861949901) / SudocSudocFranceF

In situ targeted activation of an anticancer agent using ultrasound-triggered release of composite droplets

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Oxygen gradient ektacytometry-derived biomarkers are associated with acute complications in sickle cell disease

We investigated the potential of the point of sickling (PoS; the pO2 tension at which red cells start to sickle), determined by oxygen gradient ektacytometry to serve as a biomarker associated with the incidence of acute sickle cell disease-related complications in 177 children and 50 adults. In the pediatric cohort, for every 10 mmHg increase in PoS reflecting a greater likelihood of sickling, the likelihood of an individual experiencing >1 type of acute complication increased; the adjusted odds ratio (aOR) was 1.65. For every 0.1 increase in minimum elongation index (EImin; reflecting improved red blood cell deformability at hypoxia), the aOR was 0.50. In the adult cohort, for every 10 mmHg increase in PoS, we found an aOR of 3.00, although this was not significant after correcting for multiple testing. There was a trend for an association between higher PoS and greater likelihood of vaso-occlusive episodes (VOEs; children aOR, 1.35; adults aOR, 2.22). In children, only EImin was associated with VOEs (aOR, 0.68). When data of both cohorts were pooled, significant associations with PoS and/or EImin were found for all acute complications, independently and when >1 type of acute complication was assessed. These findings indicate that oxygen gradient ektacytometry generates novel biomarkers and provides a rationale for further development of these biomarkers in the assessment of clinical severity, evaluation of novel therapies, and as surrogate clinical trial end points. These biomarkers may be useful in assessing efficacy of novel therapies like pyruvate kinase activators, voxelotor, and L-glutamine

Effects of Genotypes and Treatment on Oxygenscan Parameters in Sickle Cell Disease

(1) Background: The aim of the present study was to compare oxygen gradient ektacytometry parameters between sickle cell patients of different genotypes (SS, SC, and S/β+) or under different treatments (hydroxyurea or chronic red blood cell exchange). (2) Methods: Oxygen gradient ektacytometry was performed in 167 adults and children at steady state. In addition, five SS patients had oxygenscan measurements at steady state and during an acute complication requiring hospitalization. (3) Results: Red blood cell (RBC) deformability upon deoxygenation (EImin) and in normoxia (EImax) was increased, and the susceptibility of RBC to sickle upon deoxygenation was decreased in SC patients when compared to untreated SS patients older than 5 years old. SS patients under chronic red blood cell exchange had higher EImin and EImax and lower susceptibility of RBC to sickle upon deoxygenation compared to untreated SS patients, SS patients younger than 5 years old, and hydroxyurea-treated SS and SC patients. The susceptibility of RBC to sickle upon deoxygenation was increased in the five SS patients during acute complication compared to steady state, although the difference between steady state and acute complication was variable from one patient to another. (4) Conclusions: The present study demonstrates that oxygen gradient ektacytometry parameters are affected by sickle cell disease (SCD) genotype and treatment

Synthèse totale d'un inhibiteur de phosphatases, TMC-69-6H

Un nouvel antibiotique antitumoral, TMC-69 isolé d un champignon Chrysosporium sp. TC 1068, et son analogue hexahydrogéné plus stable, TMC-69-6H ont montré des activités cytotoxiques in vitro. TMC-69-6H présente également une activité antitumorale intéressante in vivo et représente une nouvelle classe d inhibiteurs de phosphatases telles que les Cdc25, PTP1B ou VHR. Compte tenu du fort potentiel biologique de TMC-69-6H, une nouvelle stratégie de synthèse énantiosélective de TMC-69-6H a été entreprise. Les étapes clés de cette synthèse sont une crotylation ou aldolisation stéréosélective suivie par une métathèse e nyne et croisée en domino. Les avantages de cette stratégie sont le contrôle des différents centres asymétriques de TMC-69-6H et l accès rapide à un large panel d analogues. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d un analogue simplifié de type pyrimidique de TMC-69-6H. Ce composé a montré une faible cytotoxicité non sélective. Enfin, une étude de métathèse ènyne a permis de préparer des dérivés de type 3-vinyl-2,5-dihydrofurane pouvant être utilisés pour préparer des analogues de TMC-69-6H ou comme donneurs de glycosides.A new antitumoral antibiotic, TMC-69 isolated from a mitosporic fungus Chrysosporium sp. TC 1068, and its more stable hexahydro derivative, TMC-69-6H showed cytotoxic activities in vitro against various tumor cell lines. TMC-69-6H was found to have in vivo antitumor activity and inhibitor activities against Cdc25, PTP1B and VHR phosphatases. Taking into account the potent biological activities, we now report a new flexible strategy for the enantioselective synthesis of TMC-69-6H. Key steps involve a stereoselective crotylation or aldolisation followed by a ring-closing enyne and cross metathesis in domino. This strategy allows controlling the different asymmetric centers of TMC-69-6H and the access to a wide range of analogs. In parallel, the synthesis of a pyrimidine-like analog of TMC-69-6H was realized. This new compound showed a weak cytotoxicity. Finally, a study of the ring-closing enyne metathesis reaction leads to the formation of 3-vinyl-2,5-dihydrofurane derivatives which could be used to prepare analogs of TMC-69-6H or as glycosyl donors.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Approche à la synthèse totale d'un nouvel inhibiteur de phosphatases à activité anticancéreuse (TMC-69-6H)

La recherche contre le cancer s'oriente actuellement vers de nouvelles cibles comme les CDC25 phosphatases, enzymes qui régulent les complexes kinase/cycline et participent au contrôle du cycle cellulaire. Ces enzymes sont surexprimées dans certains nombres de tumeurs. Un inhibiteur potentiel, TMC-69, a été isolé d un champignon Chrysosporium sp. en 2001. Son analogue hydrogéné, TMC-69-6H a été préparé. Cette molécule se caractérise par une partie pyridone, un cycle pyranique et trois centres asymétriques déterminés. Elle présente une activité in vivo. Cependant, son activité sur les CDC25 est controversée par Fürstner. Compte tenu de l activité in vivo intéressante, la synthèse de TMC-69-6H a été entreprise. Elle repose sur des fonctionnalisations successives d un synthon pyridone. Les étapes clé de cette stratégie sont une crotylation stéréosélective ainsi qu une métathèse ènyne originale conduisant au motif pyrane. La chaîne latérale est introduite par métathèse croisée permettant une grande variété d analogues. Cette stratégie a aussi été appliquée à la synthèse d analogues à motif dihydroquinone. L ensemble de ces composés sera évalué pour établir des relations structure/activité.CDC25 phophatases are particularly attractive for their eminent role in cell cycle control. A promising inhibitor TMC-69-6H, analog of a molecule isolated from the fungus Chrysosporium sp., shows activity towards this enzym family. It is caracterised by a pyridone moeity and a pyran cycle with three stereogenic centres. However, Fürstner s tests are in contrast with this previous report. Taking into account the interesting reported in vivo activity, we propose a synthetic approach to TMC-69-6H. It relies on functionnalisation of a pyridone precursor. The key steps of this strategy are a stereoselective crotylation and an original enyne metathesis which leads to the formation of the pyran cycle. The side chain is introduced by cross metathesis which offers a wide variety of substiuants. This strategy was also applied to the synthesis of dihydroquinone like analogs.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Synthèse énantiosélective de l'antifongique PF1163 B et d'analogues

POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Formal synthesis of TMC-69-6H via a one-pot enantioselective domino proline-mediated aldol/olefin homologation procedure

International audienceEnantioselective synthesis of TMC-69-6H was accomplished from readily accessible pyridone derivative via a domino proline-mediated aldol reaction/olefin homologation, followed by tandem ring-closing and cross metathesis. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved

Synthèse de macrocycles apparentés au péloruside, anticancéreux d'origine marine

L écosystème de nos océans représente une ressource très vaste de diverses molécules à fort intérêt biologique. Encore peu exploités, ces produits naturels marins possèdent de surprenantes activités anticancéreuses. Le péloruside A, un macrocycle polyoxygéné à seize chaînons, a été récemment isolé de l éponge marine Mycale Hentscheli. D une manière similaire au Taxol®, il stabilise les microtubules formés pendant la mitose bloquant les cellules au stade G2/M. Il présente en plus un site d action unique sur la tubuline a et une grande efficacité contre les lignées cellulaires résistantes au Taxol®. Ces propriétés font de cette molécule une cible de choix pour le développement de nouveaux anticancéreux. Ainsi, au sein du Cancéropôle Grand Ouest (CGO), un projet portant sur la synthèse du péloruside et de ses analogues, mais aussi sur la synthèse d hybrides entre le péloruside et les épothilones, a été initié. Après une mise au point bibliographique, la synthèse racémique d un fragment a été mise au point et a permis l accès à plusieurs hybrides qui différent selon leur chaîne latérale. La préparation d analogues a aussi été envisagée mais n a pu aboutir. Les macrocycles obtenus ont alors été testés sur la plateforme in vitro de Rennes. Dans un second temps, une synthèse asymétrique reprenant le même schéma rétrosynthétique a été entreprise.The vast ecosystem of our oceans provides an important source of biologically active marine product. The biological activity of these marine natural products is often startling potent cytotoxic properties. Peloruside A, a polyoxygenated 16-membered macrolide, was recently isolated from the sponge Mycale Hentscheli. Like Taxol®, peloruside A has shown microtubule-stabilizing activity and arrests cells in the G2/M phase. Moreover, this agent presents a unique binding site on tubulin and is less susceptible than Taxol® to multidrug resistance. These properties make this compound a promising candidate for the development of new anticancer agents. Thus, within the Cancéropôle Grand Ouest (CGO), a project on the synthesis of peloruside and its analogues, but also on the synthesis of hybrid between peloruside and epothilones, has been initiated. After a bibliographic analysis, synthesis of a racemate fragment has been developed and has allowed access to several hybrids which differ by their side chain. The preparation of analogues was also considered, but could not succeed. Macrolides obtained were then tested on the platform in vitro of Rennes. An enantioselective synthesis based on the same retrosynthetic analysis was performed.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF