Nano-assemblages à base de cyclodextrines modifiées chargés d'artémisinine pour le traitement du paludisme grave

L'artémisinine (ART) est un composé antipaludique majeur très actif sur les souches multi-résistantes de Plasmodium falciparum. Cependant, son application clinique est limitée par sa faible solubilité en milieu aqueux et sa faible biodisponibilité par voie orale. La mise en œuvre de cyclodextrines (CDs) bioestérifiées et de dérivés amphiphiles polyoxyéthylénés permet de viser deux objectifs : i) d'une part d'améliorer la concentration aqueuse d'ART à travers son association aux vecteurs colloïdaux de CDs modifiées et ii) d'autre part d'améliorer sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique à travers la décoration de la surface des vecteurs. La décoration surfacique est sensée augmenter le temps de circulation sanguine des nanovecteurs de manière à maintenir des doses plasmatiques efficaces d'ART sur une longue période, suite à une administration intraveineuse. Des suspensions colloïdales stables suffisamment chargées d'ART ont été mises au point permettant de palier le problème d'insolubilité en milieu aqueux de la molécule active et donc d'envisager son administration par voie parentérale. Les essais de lyodisponibilité indiquent que l'ART est libérée des nanosystèmes pendant une période de 4 jours pour les nanoréservoirs et de 11 jours pour les nanosphères. En plus des caractérisations physico-chimiques et pharmacotechniques, les potentialités des nanoparticules décorées en surface ont été évaluées et comparées au cours de tests biologiques. In vitro, l'ART mise en forme a montré une bonne efficacité sur des souches plasmodiales choloroquino-sensibles (3D7) et chloroquino-résistantes (K1) avec des CI50 très faibles de l'ordre de 3 à 6 ng/mL. Le concept de co-nano-assemblage de dérivés amphiphiles de g-CD-C10 bioestérifiée et de polyéthylène glycol (PEG) dans les conditions de nanoprécipitation semble être une approche intéressante pour conférer des propriétés de furtivité aux nano-systèmes de g-CD-C10. En effet, les études in vitro mettent en évidence une diminution significativement de la phagocytose par les cellules macrophagiques et/ou de l'adsorption des protéines du complément sérique à la surface des nanoparticules de g-CD-C10 décorées par le polysorbate 80, le stéarate de PEG1500, et le DMPE-mPEG2000. In vivo, nous observons une augmentation du temps de circulation sanguine des nanoréservoirs g-CD-C10/polysorbate 80 et des nanosphères g-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Enfin, les études de pharmacocinétique réalisées chez le rat montrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'ART sont améliorés lorsqu'elle est associée aux deux systèmes nanoparticulaires précédents. En effet, des valeurs de clairance plasmatique très faibles et de temps de demi-vie plasmatique longs (3 et 5 heures, respectivement) de l'ART ont été enregistrées avec ces deux formulations. Ces formes vectorisées d'ART mises au point ouvrent de perspectives intéressantes pour la prise en charge thérapeutiques des crises de paludisme sévère.Artemisinin (ART), an endoperoxide sesquiterpene lactone antimalarial drug isolated from a Chinese medicinal herb (Artemisia annua), has a fast action against chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains of P. falciparum, making it very effective in the treatment of multidrug-resistant malaria. However, its poor aqueous solubility, short half-life, and high first-pass metabolism limit its use in therapeutics. The purpose of the present study was to investigate the potential of self-assembled bio-transesterified CD-based nanocarriers as ART delivery systems for an intravenous route. The objective of our study was twofold: (i) to improve the ART dosage through its association with CD esters-based nanocarriers, (ii) to ensure a sufficient blood circulation time of the nanocarriers through their surface decoration, which is a prerequisite to reach infected erythrocytes after systemic administration. Stable colloidal suspensions with good ART association rate were developed to solve the problem of insolubility in aqueous medium of the active molecule and therefore consider its parenteral administration. The g-CD-C 10 based nanospheres showed a significant sustained release profile of ART extended up to 4 days for nanosphères and 11 days for nanoreservoirs. In addition to the physicochemical characterizations, the potential of nanoparticles decorated on the surface were evaluated and compared in biological tests. The results from this study indicate that ART-loaded nanosystems, mainly PEGylated ones exhibit satisfactory in vitro activity against Chloroquine-sensitive (3D7) and chloroquine-resistant (K1) strains of P. falciparum with very low IC50 of the order of 3 to 6 ng / mL. The concept of co-assembly of nano-amphiphilic derivatives of g-CD-C10 bioestérifiée and polyethylene glycol (PEG) under conditions of nanoprecipitation seems to be an interesting approach to impart stealth nano-systems-g-CD C10. Indeed, in vitro studies show a significant decrease in phagocytosis by macrophages and/or adsorption of serum complement proteins on the surface of nanoparticles of g-CD-C10 decorated by polysorbate 80, PEG1500 stearate, and mPEG2000-DMPE. In vivo, we observed an increase in blood circulation time of nanoreservoirs g-CD-C10/polysorbate 80 and nanospheres g-CD-C10/DMPE-mPEG2000. Finally, pharmacokinetic studies in rats show that the pharmacokinetics of ART are enhanced when combined with previous two nanoparticle systems. Indeed, values of plasma clearance and very low time of long plasma half-life (3 to 5 hours, respectively) of ART were recorded with both formulations. These colloidal forms of ART developed open up interesting prospects for the therapeutic treatment of severe malaria.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Production de matières premières et fabrication des médicaments à base de plantes médicinales

Les plantes constituent un réservoir pour les pharmacopées du monde. Plusieurs médicaments importants sont fabriqués à partir des substances actives d’origine végétales. En outre de nombreux médicaments modernes ont été fabriqués à partir de ces matières premières. Les plantes médicinales sont utilisées directement sous forme fraîche, sèche ou transformée, stabilisée, ou extrait ou formulée avec d’autres plantes ou excipients de synthèse. Dans tous les cas, la matière végétale utilisée pour fabriquer la forme posologique doit faire preuve de son efficacité, son innocuité et être de qualité conforme aux exigences de la Pharmacopée Européenne pour les phytomédicaments, garantissant ainsi sa sécurité d’emploi. Pour ce faire, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a mis à la disposition des états membres des guides et standards permettant d’harmoniser et de sécuriser leur utilisation. Ainsi de nombreux pays africains ont adopté ces outils après des modifications appropriées pour faire progresser la recherche et le développement (R&D) de médicaments à base de plante. Le but de ce travail était de faire une synthèse des différentes étapes de production, de contrôle qualité et de  standardisation des matières premières issues des plantes médicinales et des médicaments à base de plantes médicinales.Mots clés : Pharmacopée, médicaments, médecine traditionnelle, sécurité d’emploi, phytomédicaments. English title: Production of raw materials and manufacturing of drugs from medicinal plants Plants are a reservoir for the world's pharmacopoeias. Several important medicines are made from active substances of plant origin. In addition, many modern medicines have been made from these raw materials. Medicinal plants are used directly in fresh, dry or processed, stabilized, or extracted form or formulated with other plants or synthetic excipients. In all cases, the herbal material used to manufacture the dosage form must demonstrate its efficacy, safety and be of a quality that meets the requirements of the European Pharmacopoeia for phytomedicines, thus ensuring its safe use. To this end, the World Health Organization (WHO) has made available to Member States guides and standards to harmonize and secure their use. Thus, many African countries have adopted these tools after appropriate modifications to advance research and development (R&D) of plant-based drugs. The aim of this work was to make a synthesis of the different stages of production, quality control and standardization of raw materials from medicinal plants and herbal medicines.Keywords: Pharmacopoeia, drugs, traditional medicine, safe use, phytomedicines

Etude des pectines en vue de leur utilisation pour la délivrance spécifique des médicaments dans le colon après administration orale

Doctorat en sciences pharmaceutiquesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe

Symposium - De la recherche à la production industrielle des produits de santé (Présentations d'expériences réussies) - Expérience n°5 : Développement de MelaK@ crème pour le traitement des brûlures chez l’enfant (Expérience du CEA-CFOREM)

Pr. Rasmané Semdé, CEA-CFOREM, École doctorale sciences et santé (ED2S), UFR - Sciences de la santé (UFR/SDS), Université Joseph KI-ZERBO, 03 BP 7021 Ouagadougou, Burkina Faso Les brûlures cutanées figurent parmi les problèmes de santé majeurs en Afrique, avec plus de 17 millions de victimes chaque année. Au Burkina Faso, l’incidence est en croissance avec 13,7% des enfants de moins de 5 ans. La prise en charge précoce et appropriée aide à minimiser la douleur, à prévenir les complications et à favoriser une guérison rapide. Elle peut nécessiter une urgence médico-chirurgicale, une réanimation ou juste un traitement local utilisant des produits importés sont souvent financièrement inaccessibles aux populations africaines. MelaK@ crème est une émulsion Huile dans Eau constituée du miel et du beurre de karité, fournis à des prix abordables par des producteurs sélectionnés du Burkina Faso. Elle visait à créer un effet synergique entre les propriétés anti-inflammatoire, cicatrisante et antimicrobienne du miel et celles régénératrice et photoprotectrice du beurre de karité. Le travail de développement a permis d’obtenir un produit d’application aisée, homogène et stable sous certaines conditions de conservation. Après avoir démontré son efficacité comparée aux traitements modernes conventionnels par des tests in vivo sur des rats de laboratoire, puis confirmée par une étude clinique en 2020chez des brulés de 2nd degré, l’émulsion a été brevetée à l’Organisation Africaine de la Propriété intellectuelle (OAPI) le 13/07/2020, sous le N°19447. MelaK@ crème est présentée dans des tubes en aluminium verni de 45 g et de 75 g pour application locale destinés aux traitements des brûlures. Demandée comme préparation magistrale à travers les officines pharmaceutiques privées par les chirurgiens pédiatres des CHU du Burkina Faso, plus de 1500 tubes préparés à l’échelle du laboratoire ont déjà permis de traiter plus de 250 enfants brulés. Face à la demande croissante des praticiens hospitaliers et du grand public, un business plan démontre sa rentabilité, le dossier de demande d’AMM d’un médicament traditionnel amélioré (MTA) de catégorie II a déjà été déposé à l’ANRP du Burkina Faso

Etude des pectines en vue de leur utilisation pour la délivrance spécifique des médicaments dans le colon après administration orale

Doctorat en sciences pharmaceutiquesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe

Effect of pectinolytic enzymes on theophylline release from pellets coated with calcium pectinate / cellulosic or acrylic polymer blends

info:eu-repo/semantics/publishe

Epichlorohydrin cross-linked pectins for colonic drug delivery

info:eu-repo/semantics/publishe

In vitro evaluation of epichlorohydrin cross-linked pectins as colon-specific drug delivery carriers

SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Amélioration de la solubilité aqueuse de l'acide ellagique en vue de son utilisation comme antipaludique

Ellagic acid (EA) is a polyphenolic compound, classed as a BCS IV drug, having anti-plasmodial activity on plasmodium-infected cell cultures. However, this class of molecules has a low oral bioavailability. The aim of our study is to increase the aqueous solubility and therefore the bioavailability of EA to allow its use orally as an antimalarial. To achieve this goal, solid dispersions of EA were made using the hot melt extrusion process. For this purpose, a Scamex® twin-screw corotative extruder was used for the production of extrudates from mixtures of EA powders (5% w/w) and polymers (95% w/w). Three polymers were used as Eudragit® EPO, Kollidon VA® 64 and Soluplus®. The release profile of the EA from the extrudates was evaluated in vitro by dissolution tests under non sink conditions in acidic medium (0.1N HCl) and close to neutrality (pH 6.8 phosphate buffer). Eudragit® EPO-based extrudates showed the best release profile of AE with a 94% release rate after 15 min while Kollidon VA® 64 and Soluplus® extrudates showed a dissolution of AE of 38.5% and 30.66%, respectively. The apparent solubility resulting from these release rates corresponded to a respective increase of 62, 25 and 20 times compared to the actual solubility of EA. Moreover, the supersaturated solutions of Eudragit® EPO and Soluplus® were stable for at least 1h30 min. In conclusion, the solid dispersion made of Eudragit® EPO and EA seems appropriated to enhance the oral bioavailability of the drug.Projet PF