Mastl is required for timely activation of APC/C in meiosis I and Cdk1 reactivation in meiosis II

In mitosis, the Greatwall kinase (called microtubule-associated serine/threonine kinase like [Mastl] in mammals) is essential for prometaphase entry or progression by suppressing protein phosphatase 2A (PP2A) activity. PP2A suppression in turn leads to high levels of Cdk1 substrate phosphorylation. We have used a mouse model with an oocyte-specific deletion of Mastl to show that Mastl-null oocytes resume meiosis I and reach metaphase I normally but that the onset and completion of anaphase I are delayed. Moreover, after the completion of meiosis I, Mastl-null oocytes failed to enter meiosis II (MII) because they reassembled a nuclear structure containing decondensed chromatin. Our results show that Mastl is required for the timely activation of anaphase-promoting complex/cyclosome to allow meiosis I exit and for the rapid rise of Cdk1 activity that is needed for the entry into MII in mouse oocytes

Geoindicadores para la evaluación ambiental en agroecosistemas de la región de Villa María, Córdoba, Argentina

En Argentina, los cambios en el uso y manejo de la tierra determinaron impactos sobre los recursos naturales, con diferente grado de causalidad antrópica, extensión y gravedad diversa. Los agroecosistemas se desarrollan en una gran variedad de ambientes y esta producción reemplaza o modifica el hábitat natural y los servicios ecosistémicos, por lo que el avance de la frontera agrícola en áreas frágiles determina un riesgo ambiental. Por ello, es frecuente que se generen controversias entre producción y conservación, lo que remite a la idea de sustentabilidad. En la llanura central cordobesa existe una fuerte degradación del suelo, con reducción de la sustentabilidad y productividad, como así también, de la calidad del agua subterránea utilizada para distintas actividades antrópicas (agricultura, ganadería, industria, entre otras), siendo el acuífero libre el más impactado en diferentes grados. En el territorio de la región de Villa María (Córdoba), urbano, periurbano o rural, se han reportado diferentes problemáticas ambientales asociadas al cambio y uso del suelo, sin una planificación adecuada, en coincidencia con otros conglomerados de la región. Se considera posible evaluar la sustentabilidad ambiental desde una perspectiva geoambiental implementando el uso de Geoindicadores de presión, que reflejan las diferentes amenazas y Geoindicadores de estado, que evidencian vulnerabilidades, en la definición de riesgos ambientales. Por tanto, se plantea como meta implementar el uso de Geoindicadores para evaluar la sustentabilidad ambiental en la región de Villa María. El área de estudio se ubica en la llanura fluvioeólica central de Córdoba que se caracteriza por un relieve suavemente ondulado donde se labró la red fluvial del río Ctalamochita. Actualmente persisten escasos fragmentos de bosques del Espinal, bajo un clima templado subhúmedo con desarrollo de suelos molisoles, alfisoles y entisoles. El uso de la tierra es agrícola-ganadera. Dada la demanda del sistema socioproductivo y de instituciones locales y regionales, el Grupo de Investigación ha profundizado el estudio en la evaluación de los riesgos ambientales en agroecosistemas de la región central del departamento General San Martín, usando como base el mapa de Unidades ambientales integradas del departamento. A partir de las investigaciones desarrolladas por el grupo sobre geopedología e indicadores, en una primera instancia se analizaron factores y procesos formadores del suelo y se actualizaron datos sociales mediante encuestas-entrevistas a actores sociales claves del territorio, para definir vulnerabilidades y amenazas. Se continuará metodológicamente con el análisis geoambiental en gabinete y a campo, mediante la selección de una toposecuencia representativa del fondo natural o sistema de referencia, allí se identificarán y evaluarán los geoindicadores de presión y estado de los recursos suelo-agua en sitios de conflicto ambiental del sistema socioproductivo asociados a la toposecuencia. Los Geoindicadores serán tratados mediante InfoStat y se efectuará un Análisis multivariado de Componentes Principales, luego se normalizarán para desarrollar un índice de sustentabilidad ambiental. Recientemente, se comenzó con el análisis de las encuestas-entrevistas efectuadas a los actores sociales del agroecosistema en la zona central del departamento, mediante la herramienta informática Atlas ti para establecer una Teoría Fundamentada y se inició el estudio de gabinete de análisis geoambiental con la construcción de un mapa preliminar mediante SIG en el sector norte del departamento (La Playosa). Por otra parte, se está trabajando en la evaluación de la sodicidad en suelos halomórficos del centro este de Córdoba, mediante una metodología indirecta, asociando la dispersión que presentan con la salinidad y el pH, con la finalidad de caracterizar patrones de variabilidad espacial. En referencia al recurso agua, se comenzó con el tratamiento de datos climáticos para la confección del balance hidrológico de la región. Como grupo, se delinearon temáticas posibles de abordar en el Seminario de Investigación “Claves del conocimiento para la evaluación geoambiental”, y se participó de eventos científicos (Seminarios, Simposios, congresos virtuales, entre otros) que propiciaban metodologías y formas de abordaje diversas para el estudio del territorio. Se destaca que hay resultados en desarrollo que proporcionarán los Trabajos Finales de Grado, Becas y Tesis Doctorales en ejecución y que se plasman mediante el trabajo articulado entre diversos Institutos y Universidades del país. Finalmente, se encuentran aquellos en prensa, que aportarán datos valiosos para el área de estudio en el análisis de riesgos ambientales por medio del uso de indicadores. En este sentido, para continuar con lo propuesto se espera establecer Geoindicadores representativos del territorio que caractericen los procesos geológicos afectados por las actividades socioproductivas y que en conjunto generan cambios ambientales reflejados en la calidad de los recursos suelo-agua. La zonificación del riesgo con base geopedológica es fundamental para la planificación ambiental. Es importante destacar que a partir de la información generada por los Geoindicadores de presión y de estado, se pretende generar variadas cartografías temáticas. La transdisciplinariedad del grupo de investigación permite un abordaje imprescindible en el análisis del territorio para el estudio de riesgos ambientales en la región.Fil: Becker, Analia Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; Argentina. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas, Fisicoquímicas y Naturales. Departamento de Geología; ArgentinaFil: Grumelli, María del Tránsito. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas Fisicoquímicas y Naturales. Instituto de Ciencias de la Tierra, Biodiversidad y Ambiente - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Ciencias de la Tierra, Biodiversidad y Ambiente; Argentina. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas, Fisicoquímicas y Naturales. Departamento de Geología; ArgentinaFil: Rodriguez, María Jimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentina. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Ingaramo, Natalia R.. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Manzotti, Micaela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María. Universidad Nacional de Villa María. Centro de Investigaciones y Transferencia de Villa María; Argentina. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas, Fisicoquímicas y Naturales. Departamento de Geología; ArgentinaFil: Maldonado, Luciana. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Milán, Cecilia. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Ledesma, Micaela M.. Universidad Nacional de Rio Cuarto. Facultad de Agronomia y Veterinaria. Instituto de Ciencias Veterinarias. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Cordoba. Instituto de Ciencias Veterinarias.; Argentina. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Agronomía y Veterinaria; ArgentinaFil: Rangone, Aldo. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Bauk, Lucrecia. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Conci, Eliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza; Argentina. Universidad Tecnológica Nacional. Facultad Regional Mendoza. Grupo CLIOPE. Energía, Ambiente y Desarrollo Sustentable; ArgentinaFil: Gastaldi, Bernarda. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Romero, Ana Lucía. Universidad Nacional de Villa María; Argentina. Municipalidad de Oliva. Dirección de Inspecciones, Bromatología y Sustentabilidad Ambiental; ArgentinaFil: Barrera, Antonella. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Fino, Milena. Universidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y Aplicadas; ArgentinaSeminarios territorios, la investigación y formas de abordajeVilla MaríaArgentinaUniversidad Nacional de Villa María. Instituto Académico Pedagógico de Ciencias Básicas y AplicadasCentro de Estudios de Ordenamiento Ambiental del Territori

PP2A/B55 and Fcp1 regulate Greatwall and Ensa desphorylation during mitotic exit

Entry into mitosis is triggered by activation of Cdk1 and inactivation of its counteracting phosphatase PP2A/B55. Greatwall kinase inactivates PP2A/B55 via its substrates Ensa and ARPP19. Both Greatwall and Ensa/ARPP19 are regulated by phosphorylation, but the dynamic regulation of Greatwall activity and the phosphatases that control Greatwall kinase and its substrates are poorly understood. To address these questions we applied a combination of mathematical modelling and experiments using phospho-specific antibodies to monitor Greatwall, Ensa/ARPP19 and Cdk substrate phosphorylation during mitotic entry and exit. We demonstrate that PP2A/B55 is required for Gwl dephosphorylation at the essential Cdk site Thr194. Ensa/ARPP19 dephosphorylation is mediated by the RNA Polymerase II carboxy terminal domain phosphatase Fcp1. Surprisingly, neither Fcp1 nor PP2A appear to essential to dephosphorylate the bulk of mitotic Cdk1 substrates following Cdk1 inhibition. Taken together our results suggest a hierarchy of phosphatases coordinating Greatwall, Ensa/ARPP19 and Cdk substrate dephosphorylation during mitotic exit

Conserved molecular interactions in centriole-to-centrosome conversion.

Centrioles are required to assemble centrosomes for cell division and cilia for motility and signalling. New centrioles assemble perpendicularly to pre-existing ones in G1-S and elongate throughout S and G2. Fully elongated daughter centrioles are converted into centrosomes during mitosis to be able to duplicate and organize pericentriolar material in the next cell cycle. Here we show that centriole-to-centrosome conversion requires sequential loading of Cep135, Ana1 (Cep295) and Asterless (Cep152) onto daughter centrioles during mitotic progression in both Drosophila melanogaster and human. This generates a molecular network spanning from the inner- to outermost parts of the centriole. Ana1 forms a molecular strut within the network, and its essential role can be substituted by an engineered fragment providing an alternative linkage between Asterless and Cep135. This conserved architectural framework is essential for loading Asterless or Cep152, the partner of the master regulator of centriole duplication, Plk4. Our study thus uncovers the molecular basis for centriole-to-centrosome conversion that renders daughter centrioles competent for motherhood.J.F., Z.L., S.S. and N.S.D. are supported from Programme Grant to D.M.G. from Cancer Research UK. H.R. is supported from MRC Programme Grant to D.M.G. J.F. thank the British Academy and the Royal Society for Newton International Fellowship and Z.L. thanks the Federation of European Biochemical Societies for the Long-Term postdoctoral Fellowship. The authors thank Nicola Lawrence and Alex Sossick for assistance with 3D-SIM.This is the author accepted manuscript. The final version is available from NPG via http://dx.doi.org/10.1038/ncb327

Activation of p38MAPK Contributes to Expanded Polyglutamine-Induced Cytotoxicity

The signaling pathways that may modulate the pathogenesis of diseases induced by expanded polyglutamine proteins are not well understood.Herein we demonstrate that expanded polyglutamine protein cytotoxicity is mediated primarily through activation of p38MAPK and that the atypical PKC iota (PKCiota) enzyme antagonizes polyglutamine-induced cell death through induction of the ERK signaling pathway. We show that pharmacological blockade of p38MAPK rescues cells from polyglutamine-induced cell death whereas inhibition of ERK recapitulates the sensitivity observed in cells depleted of PKCiota by RNA interference. We provide evidence that two unrelated proteins with expanded polyglutamine repeats induce p38MAPK in cultured cells, and demonstrate induction of p38MAPK in an in vivo model of neurodegeneration (spinocerebellar ataxia 1, or SCA-1).Taken together, our data implicate activated p38MAPK in disease progression and suggest that its inhibition may represent a rational strategy for therapeutic intervention in the polyglutamine disorders

Early Energy Deficit in Huntington Disease: Identification of a Plasma Biomarker Traceable during Disease Progression

Huntington disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder, with no effective treatment. The pathogenic mechanisms underlying HD have not been elucidated, but weight loss, associated with chorea and cognitive decline, is a characteristic feature of the disease that is accessible to investigation. We, therefore, performed a multiparametric study exploring body weight and the mechanisms of its loss in 32 presymptomatic carriers and HD patients in the early stages of the disease, compared to 21 controls. We combined this study with a multivariate statistical analysis of plasma components quantified by proton nuclear magnetic resonance (1H NMR) spectroscopy. We report evidence of an early hypermetabolic state in HD. Weight loss was observed in the HD group even in presymptomatic carriers, although their caloric intake was higher than that of controls. Inflammatory processes and primary hormonal dysfunction were excluded. 1H NMR spectroscopy on plasma did, however, distinguish HD patients at different stages of the disease and presymptomatic carriers from controls. This distinction was attributable to low levels of the branched chain amino acids (BCAA), valine, leucine and isoleucine. BCAA levels were correlated with weight loss and, importantly, with disease progression and abnormal triplet repeat expansion size in the HD1 gene. Levels of IGF1, which is regulated by BCAA, were also significantly lower in the HD group. Therefore, early weight loss in HD is associated with a systemic metabolic defect, and BCAA levels may be used as a biomarker, indicative of disease onset and early progression. The decreased plasma levels of BCAA may correspond to a critical need for Krebs cycle energy substrates in the brain that increased metabolism in the periphery is trying to provide

Targeting Huntington’s disease through histone deacetylases

Huntington’s disease (HD) is a debilitating neurodegenerative condition with significant burdens on both patient and healthcare costs. Despite extensive research, treatment options for patients with this condition remain limited. Aberrant post-translational modification (PTM) of proteins is emerging as an important element in the pathogenesis of HD. These PTMs include acetylation, phosphorylation, methylation, sumoylation and ubiquitination. Several families of proteins are involved with the regulation of these PTMs. In this review, I discuss the current evidence linking aberrant PTMs and/or aberrant regulation of the cellular machinery regulating these PTMs to HD pathogenesis. Finally, I discuss the evidence suggesting that pharmacologically targeting one of these protein families the histone deacetylases may be of potential therapeutic benefit in the treatment of HD