Abrogation of stemness in osteosarcoma by the mithramycin analog EC-8042 is mediated by its ability to inhibit NOTCH-1 signaling

Osteosarcomas are frequently associated to a poor prognosis and a modest response to current treatments. EC- 8042 is a well-tolerated mithramycin analog that has demonstrated an efficient ability to eliminate tumor cells, including cancer stem cell subpopulations (CSC), in sarcomas. In transcriptomic and protein expression analyses, we identified NOTCH1 signaling as one of the main pro-stemness pathways repressed by EC-8042 in osteosarcomas. Overexpression of NOTCH-1 resulted in a reduced anti-tumor effect of EC-8042 in CSC-enriched 3D tumorspheres cultures. On the other hand, the depletion of the NOTCH-1 downstream target HES-1 was able to enhance the action of EC-8042 on CSCs. Moreover, HES1 depleted cells failed to recover after treatment withdrawal and showed reduced tumor growth potential in vivo. In contrast, mice xenografted with NOTCH1- overexpressing cells responded worse than parental cells to EC-8042. Finally, we found that active NOTCH1 levels in sarcoma patients was associated to advanced disease and lower survival. Overall, these data highlight the relevant role that NOTCH1 signaling plays in mediating stemness in osteosarcoma. Moreover, we demonstrate that EC-8042 is powerful inhibitor of NOTCH signaling and that the anti-CSC activity of this mithramycin analog highly rely on its ability to repress this pathwayAgencia Estatal de Investigacion (AEI) [MICINN/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) PID2019106666RB-I00Spanish Government CB16/12/00390Plan de Ciencia Tecnologia e Innovacion del Principado de Asturias/FEDER IDI/2021/000027 BP-17108 BP-20046 BP-2108

Procedimientos de auditoria para evaluar las operaciones en las empresas dedicadas al comercio textil del municipio de San Salvador.

En la actualidad los cambios económicos que van surgiendo en las empresas específicamente en el sector comercio dedicado a la venta de telas, crea la necesidad de vigilar la gestión en sus aspectos organizativos, administrativos, operativos y financieros de tal manera que se obtenga mayor eficiencia, eficacia y economía en el desarrollo de sus operaciones. La apertura de nuevos mercados tanto nacionales e internacionales y los niveles de competitividad que tienen que alcanzar, conlleva a las empresas a adoptar responsabilidades más grandes para lograr sus metas y objetivos, ante tal situación y con el fin de controlar y administrar de una forma más eficiente sus recursos, obliga a mejorar y ampliar sus controles requiriendo los servicios de una persona que tenga los conocimientos adecuados para poner en práctica el uso de una técnica especializada como lo es la auditoría de gestión dentro de la organización, es aquí donde el rol del profesional en contaduría pública y auditoría tiene que tomar una nueva visión ante las expectativas que se van generando y formar parte del crecimiento y desarrollo de la entidad. Respecto a lo anterior, los profesionales de la carrera de contaduría pública, tienen la dificultad para realizar este tipo de trabajos, debido a que se carece de una herramienta técnica de apoyo que sirva de guía y que ayude a evaluar las operaciones que se realizan en las empresas comercializadoras de telas, principalmente porque el conocimiento acerca de cómo llevar a cabo una auditoría de gestión es limitado debido a la poca experiencia obtenida por los profesionales, la falta de material bibliográfico, capacitaciones y diplomados que proporcionen educación continua en el área, y la falta de procedimientos definidos para desarrollar estos trabajos. En respuesta a la problemática antes expuesta, el presente trabajo consistió en proporcionar a los profesionales en contaduría pública, procedimientos de auditoría de gestión que sirvan como una herramienta técnica para evaluar las operaciones de las empresas comercializadoras de telas del municipio de San Salvador. Para llevar a cabo la investigación fue necesario aplicar el modelo hipotético deductivo, el cual consiste en observar el problema en estudio, operar hipótesis y sus variables, para luego analizar a partir de toda información recopilada y obtenida por medio de cuestionarios y deducir las causas y medir sus efectos, lo que permitió obtener resultados estadísticos, que llevan a realizar un diagnóstico sobre la investigación, en el cual se expresa la existencia de la problemática antes mencionada. Para determinar el tamaño de la muestra se utilizó el muestreo aleatorio simple, en donde cada uno de los elementos de la población tiene la misma posibilidad de ser elegidos. La población es finita y está integrada por los profesionales clasificados como Personas Naturales, inscritos y autorizados por el Consejo de Vigilancia de la Profesión de la Contaduría Pública y Auditoría (CVPCPA) al 31 de diciembre de 2017. La recopilación de la información que consta en el trabajo se realizó en forma bibliográfica y de campo; las técnicas utilizadas fueron la investigación documental que consistió en la consulta de libros y textos sobre el tema y la investigación de campo que se llevó a cabo a través de cuestionarios dirigido a profesionales inscritos y autorizados por el Consejo de Vigilancia de la Profesión de Contaduría Pública y Auditoría (CVPCPA) , el cual permitió el alcance de los objetivos y así determinar el grado de conocimiento que poseen los profesionales en la ejecución de trabajos de auditoría de gestión y la práctica en el desarrollo de ese tipo de trabajos. Después de realizar el análisis de los resultados obtenidos en la investigación, se concluyó que los profesionales en contaduría pública no cuentan con un modelo metodológico y bibliográfico de auditoría de gestión, ni tampoco cuentan con un modelo de procedimientos de este tipo de auditoría para ejecutarlos en las empresas dedicadas al comercio textil y que este sea tomado como una herramienta técnica de apoyo para el desarrollo de su trabajo. Como producto de la investigación se concluye que en su mayoría los profesionales en contaduría pública carecen de la experiencia para realizar auditorías de gestión y desconocen la aplicación, ventajas y beneficios que esta ofrece, limitándose en muchos casos, a realizar solamente auditorías financieras o fiscales, por lo que recomendamos tomar en cuenta los procedimientos presentados en este trabajo para el desarrollo de auditoría de gestión, ya que este documento, contiene parámetros básicos para la realización de la misma y contribuye al desarrollo de un trabajo con mayor calidad profesional

Generation of neurons from somatic cells of healthy individuals and neurological patients through induced pluripotency or direct conversion

Access to healthy or diseased human neural tissue is a daunting task and represents a barrierfor advancing our understanding about the cellular, genetic, and molecular mechanisms underly-ing neurogenesis and neurodegeneration. Reprogramming of somatic cells to pluripotency bytransient expression of transcription factors was achieved a few years ago. Induced pluripotentstem cells (iPSC) from both healthy individuals and patients suffering from debilitating, life-threatening neurological diseases have been differentiated into several specific neuronal sub-types. An alternative emerging approach is the direct conversion of somatic cells (i.e., fibro-blasts, blood cells, or glial cells) into neuron-like cells. However, to what extent neuronal directconversion of diseased somatic cells can be achieved remains an open question. Optimizationof current expansion and differentiation approaches is highly demanded to increase the differ-entiation efficiency of specific phenotypes of functional neurons from iPSCs or through somaticcell direct conversion. The realization of the full potential of iPSCs relies on the ability to pre-cisely modify specific genome sequences. Genome editing technologies including zinc fingernucleases, transcription activator-like effector nucleases, and clustered regularly interspacedshort palindromic repeat/CAS9 RNA-guided nucleases have progressed very fast over the lastyears. The combination of genome-editing strategies and patient-specific iPSC biology will offera unique platform for in vitro generation of diseased and corrected neural derivatives for per-sonalized therapies, disease modeling and drug screening

Generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a Bernard–Soulier syndrome patient carrying a W71R mutation in the GPIX gene

AbstractWe generated an induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a Bernard–Soulier Syndrome (BSS) patient carrying the mutation p.Trp71Arg in the GPIX locus (BSS1-PBMC-iPS4F4). Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were reprogrammed using heat sensitive non-integrative Sendai viruses containing the reprogramming factors Oct3/4, SOX2, KLF4 and c-MYC. Successful silencing of the exogenous reprogramming factors was checked by RT-PCR. Characterization of BSS1-PBMC-iPS4F4 included mutation analysis of GPIX locus, Short Tandem Repeats (STR) profiling, alkaline phosphatase enzymatic activity, analysis of conventional pluripotency-associated factors at mRNA and protein level and in vivo differentiation studies. BSS1-PBMC-iPS4F4 will provide a powerful tool to study BSS

Factores para la adherencia terapéutica en personas con hipertensión y diabetes.

El presente estudio explora la importancia de la adherencia terapéutica en el tratamiento de personas con enfermedades crónicas no transmisibles, a partir de artículos científicos sobre el tema y específicamente en diabetes tipo 2 e hipertensión arterial. El objetivo es reconocer evidencias encontradas por investigaciones de diferentes autores, sobre importancia y factores de la adherencia farmacológica y no farmacológica en personas con las condiciones anteriores. Los estudios de esta revisión bibliográfica son publicaciones recientes de países latinoamericanos y España. La metodología cualitativa aplicada en este estudio, pone énfasis en el enfoque de los estudios y al involucramiento del personal de salud, respecto a la adherencia terapéutica. Predomina el hallazgo de niveles bajos y falta de adherencia que conlleva un elevado índice de complicaciones y mortalidad en relación a los pacientes cumplidores, además las tasas de hospitalización son más altas en pacientes con baja adherencia. Se requiere identificar menos la aplicación de estrategias sencillas para promover planes de cuidados integrales, que optimicen la eficacia de las intervenciones y se incremente la adherencia terapéutica. Esta revisión indica que el equipo de salud debe mantener la comunicación con el usuario, instruyéndolo sobre la importancia de controles para prevenir o tratar enfermedades a través de una buena práctica de enfermería con el fin de minimizar el índice de complicaciones y mortalidad ocasionada por la hipertensión y diabetes.The present study explores the importance of therapeutic adherence for people with chronic noncommunicable diseases, based on scientific articles on the subject and specifically, on type 2 diabetes and arterial hypertension. The objective is to acknowledge evidences found by investigations of different authors about the importance and factors of pharmacological and non-pharmacological adherence in people with previous conditions. The studies in this bibliographical review are recent publications from Latin American countries and Spain. The qualitative methodology applied in this study emphasizes on the focus of the studies and involvement of health personnel according to the therapeutic adherence. Predominantly, the finding of low levels and lack of adherence leads to a high rate of complications and mortality in relation to compliant patients, also the hospitalization rates are higher in patients with low adherence. It requires less identification of simple application strategies to promote integral care plans that optimize the effectiveness of interventions and increase therapeutic adherence. This review indicates that the health team should maintain communication with the user, instructing them on the importance of controls to prevent or treat diseases through a good nursing practice in order to minimize the rate of complications and mortality caused by hypertension and diabetes

Programas de auditoría de cumplimiento para evaluar los requisitos en los procesos de importación, almacenaje y distribución de productos lácteos en empresas ubicadas en el municipio de San Salvador.

En El Salvador las auditorías de cumplimiento han sido siempre de gran importancia y utilidad para las empresas privadas, ya que ayuda a verificar que los procedimientos que realizan, según su rubro, sean realizados conforme a las leyes. Este tipo de auditorías se realizan mediante la revisión de documentos que ayudan a verificar que las operaciones de las empresas se realicen legalmente, para conocer si los procedimientos utilizados y las medidas de control interno están de acuerdo a las normas que están aplicando a los procedimientos de manera efectiva para el objetivo de la entidad. Es por eso que el auditor debe diseñar un plan en el cual la auditoría de cumplimiento pueda proporcionar la seguridad razonable que la empresa cumple con las leyes, regulaciones y otros requerimientos importantes. El sector lácteo, según el Producto Interno Bruto (PIB) por Rama de Actividad Económica del año 2016, tuvo un peso del 1% del PIB, y el 3% dentro de la rama manufacturera. La producción de leche representa uno de los principales aportes al Producto Interno Bruto Agropecuario (PIBA). Para el año 2015, su total de aportación alcanzó el 20% del PIBA, comparándose con lo aportado por la producción de granos básicos. Desde el año 2012 se ha observado un crecimiento de la producción de leche en un 7%, contrastándose con un decrecimiento de 37% en la producción de carne de res (Informe Sectorial Agropecuario, 2012- 2016, BANDESAL). ii Con los cambios que se implementaron en los requisitos de importación en el mes de noviembre del año 2017, surge la necesidad para las empresas de obtener la seguridad de que sus procesos de importación están cumpliendo con cada uno de ellos, así como los que aplican para almacenaje y la distribución de los productos lácteos. Es por lo anterior que la propuesta de crear programas de auditoría para evaluar los procesos de importación, almacenaje y distribución de productos lácteos en las empresas de este sector busca contribuir a mejorar el cumplimiento de estos, así mismo identificar y analizar las oportunidades que enfrentan los contadores públicos al ejecutar la auditoría de cumplimiento en este sector empresarial. La metodología que se utilizó en la investigación fue el de estudio hipotético deductivo, observando la problemática en estudio, operar hipótesis y sus variables, deducir causas y medir sus efectos. La técnica utilizada fue la recolección de datos a través de una encuesta realizada a Contadores Públicos autorizados por el Consejo de Vigilancia de la Profesión de la Contaduría Pública y Auditoría. También se realizó el procesamiento, análisis y resultado de cada una de las preguntas para comprender la situación de la problemática, en la cual se determinó que la auditoría de cumplimiento en el país no es ejercida en gran manera por los profesionales contables, esto con lleva al poco conocimiento sobre la materia. Se recomienda capacitar continuamente a los contadores para fortalecer sus conocimientos para una mejor ejecución de la auditoría de cumplimiento

Factores de riesgo que contribuyeron al incremento de cáncer cervicouterino en mujeres que asistieron al Centro de Salud Santa Rita en el Municipio de Teustepe–Boaco, enero 2018-enero 2019

El estudio se realizó en el Centro de Salud Santa Rita, el principal objetivo fue analizar los factores de riesgo que contribuyeron al incremento de cáncer cervicouterino en mujeres que asistieron al Centro de Salud Santa Rita en el Municipio de Teustepe-Boaco enero 2018 - enero 2019. El estudio es cuantitativo, descriptivo, ambispectivo y de corte transversal. La población en estudio fueron 95 pacientes, con una muestra de 48 pacientes con CACU. Para alcanzar el objetivo principal del estudio se crearon tres instrumentos: una guía de encuesta, revisión documental y observación que abarcan las cuatro variables en estudio. La validación de los instrumentos se realizó con siete expertos. El grupo etáreo de mayor afectación es de 30 a 49 años, con mayor incidencia en el área rural, en su mayoría con baja escolaridad, el 59% de las pacientes son multíparas, siendo la principal vía de finalización del parto la vía vaginal, 41 pacientes se realizaban el papanicolaou con una frecuencia predominante de una vez al año, el 15% tienen desconfianza y el 42% vergüenza al momento de realizarse el PAP, el conocimiento que tenían las pacientes sobre CACU y PAP era inicial, el inicio de vida sexual predominó en la adolescencia, el 16% tuvieron de 2 a más parejas sexuales en el último año, el uso de preservativo fue casi nulo y el 52% de las pacientes presentaban antecedentes de ITS; dentro de las actividades de promoción de la salud se encontró un déficit de las mismas. Palabras claves: ITS, cáncer cervicouterino (CACU), PAP, promoción de la salud

The molecular clock protein Bmal1 regulates cell differentiation in mouse embryonic stem cells

Mammals optimize their physiology to the light–dark cycle by synchronization of the master circadian clock in the brain with peripheral clocks in the rest of the tissues of the body. Circadian oscillations rely on a negative feedback loop exerted by the molecular clock that is composed by transcriptional activators Bmal1 and Clock, and their negative regulators Period and Cryptochrome. Components of the molecular clock are expressed during early development, but onset of robust circadian oscillations is only detected later during embryogenesis. Here, we have used na¨ıve pluripotent mouse embryonic stem cells (mESCs) to study the role of Bmal1 during early development. We found that, compared to wild-type cells, Bmal12/2 mESCs express higher levels of Nanog protein and altered expression of pluripotencyassociated signalling pathways. Importantly, Bmal12/2 mESCs display deficient multi-lineage cell differentiation capacity during the formation of teratomas and gastrula-like organoids. Overall, we reveal that Bmal1 regulates pluripotent cell differentiation and propose that the molecular clock is an hitherto unrecognized regulator of mammalian development.Ramon y Cajal grant of the Spanish ministry of economy and competitiveness RYC2012-10019Spanish ministry of economy and competitiveness BFU2016-75233-PAndalusian regional government PC-0246-2017Fundacion Progreso y Salud (FPS)Instituto de Salud Carlos III European Union (EU) CPII17/00032 PI17/01574University of Granad

GENYOi005-A: An induced pluripotent stem cells (iPSCs) line generated from a patient with Familial Platelet Disorder with associated Myeloid Malignancy (FPDMM) carrying a p.Thr196Ala variant

Familial Platelet Disorder with associated Myeloid Malignancy (FPDMM) is a rare platelet disorder caused by mutations in RUNX1. We generated an iPSC line (GENYOi005-A) from a FPDMM patient with a non-previously reported variant p.Thr196Ala. Non-integrative Sendai viruses expressing the Yamanaka reprogramming factors were used to reprogram peripheral blood mononuclear cells from this FPDMM patient. Characterization of GENYOi005-A included genetic analysis of RUNX1 locus, Short Tandem Repeats profiling, alkaline phosphatase enzymatic activity, expression of pluripotency-associated factors and differentiation studies in vitro and in vivo. This iPSC line will provide a powerful tool to study developmental alterations of FPDMM patientsThis work was supported by the Ramon y Cajal (RYC-2015-18382) to PJR founded by the Ministry of Economy and Competitiveness; the Instituto de Salud Carlos III-FEDER (CP12/03175 and CPII17/00032) to V.R-M., (PI17/01311) to M.L.L and J.R., (PI17/01966; Fundación Mutua Madrileña AP172142019; Premio Lopez Borrasca SETH 2019; GRS2061/A/19) to J.M.B. and (CPII15/00018 and PI16/01340) to PJR; by the Chair "Doctors Galera-Requena in cancer stem cell research" (CMC-CTS963) to J.A.M. and C.G-L