Prediction of the Antiinflammatory Activity of New S-alkyl Derivatives of 1,2,4-triazol-3-thiones Using the PASS Computer Program and Molecular Docking

The strategy of rational approaches to the search for selective COX-2 inhibitors as potential antiinflammatory agents has been proposed and elaborated. It is based on the use of PASS-prediction and molecular docking. The choice of the basic structure of 4-amino-3-thio-1,2,4-triazole as a promising object of chemical modification has been substantiated. Using a modification of the primary molecule, a virtual library of S-derivatives of 5-substituted 4-amino(pyrrol)3-thio-4H-1,2,4-triazoles in the amount of 100 compounds (ten groups) has been obtained by introducing various pharmacophore fragments. Based on the analysis of the results of the PASS-prediction and molecular docking, six of the ten planned groups of compounds have been selected for the synthesis as promising selective COX-2 inhibitors. The reliability of the prediction results has already been confirmed for one of the promising group 4-amino-5-(pyridine-4-yl)-1,2,4-triazole (4Н)-3-yl-thioacetamides

Розробка методів контролю якості перспективного антиконвульсанта

In the previous studies, NUPh scientists proved that the search of potential anticonvulsants among derivatives of 1,3,4-thiadiazole is very perspective [1-3]. At the medicinal chemistry department of NUPh N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide was synthesized. This substance demonstrated high anticonvulsive activity on pentylentetrazole model of seizure compared to classic drug «Depakin». The substance is patented and proposed for further preclinical studies. One of the most important stages in the introduction of a new medicinal product or substance into medical practice is the development of quality control techniques.The aim. The aim of this work was to develop methods of identification, determination of impurities and quantitative determination of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide for further application in standardization of the substance.Methods. Chromatographically pure sample of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl) -2-nitrobenzamide, methods of IR, UV and 1H NMR spectroscopy.Results. The physical-chemical properties and spectral characteristics of N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide were studied, and chemical identification methods were proposed. The optimal conditions for the determination of the impurities by the method of thin-layer chromatography using the method of internal normalization are selected. The assay for N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide was carried out by absorption spectrophotometry in the alcohol solution at the wavelength of 282 nm with the absorption index 631. For application of methods such validation characteristics as robustness, linearity, correctness, stability of analytical solutions, precision, convergence, reproducibility, calculation of uncertainty of samples preparation were studied.Conclusions. The methods of identification of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide with the use of chemical reactions and spectral methods of analysis - IR and UV and 1H NMR spectroscopy have been developed. To determine the concomitant impurities in the substance, the TLC method is recommended. Specific and nonspecific impurities were determined. The method of quantitative determination of substance by absorption spectrophotometry method in the ultraviolet region by the method of specific absorption index have been developedПредыдущими исследованиями ученых НФАУ доказана перспективность поиска потенциальных противосудорожных средств в ряду производных 1,3,4-тиадиазола [1-3]. На кафедре медицинской химии НФаУ синтезирована субстанция N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамид, которая в условиях эксперимента показала высокую противосудорожную активность на коразоловой модели судорог по сравнению с классическим антиконвульсантом - «Депакином». Соединение запатентовано и предложено для дальнейших доклинических исследований. Одним из важнейших этапов внедрения нового лекарственного средства или субстанции в медицинскую практику является разработка методик контроля качества.Цель. Целью данной работы была разработка методик идентификации, определения примесей и количественного определения N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида с целью дальнейшего применения в стандартизации субстанции.Методы. Хроматографически чистый образец N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида, методы ИК-, УФ- и 1Н ЯМР спектроскопии.Результаты. Изучены физико-химические свойства и спектральные характеристики N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида, предложены химические методы идентификации. Подобраны оптимальные условия определения сопутствующих примесей методом тонкослойной хроматографии с использованием метода внутренней нормализации. Анализ N- (5-этил- [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида проводили методом абсорбционной спектрофотометрии в этанольном растворе при длине волны 282 нм с показателем поглощения 631. Для применения метода были изучены такие валидационные характеристики, как устойчивость, линейность, корректность, стабильность аналитических решений, точность, сходимость, воспроизводимость, расчет неопределенности подготовки образцов.Выводы. Разработаны методы идентификации N- (5-етил- [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида с использованием химических реакций и спектральных методов анализа - ИК и УФ и 1Н ЯМР -спектроскопии. Для определения сопутствующих примесей в субстанции рекомендован метод ТСХ. Определены регламентированные специфические и неспецифические примеси. Разработана методика количественного определения субстанции методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области методом удельного показателя поглощенияПопередніми дослідженнями вчених НФАУ доведена перспективність пошуку потенційних антиконвульсантів в ряду похідних 1,3,4-тіадіазолу[1-3]. На кафедрі медичної хімії НФаУ синтезована сполука N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід, яка в умовах експерименту показала  високу протисудомну активність на коразоловій моделі судом у порівнянні з класичним антиконвульсантом – «Депакіном». Сполука запатентована та запропонована для подальших доклінічних досліджень. Одним з найважливіших етапів впровадження нового лікарського засобу або субстанції в медичну практику є розробка методик контролю якості.Мета.  Метою  даної  роботи  була розробка методик ідентифікації, визначення домішок та кількісного визначення N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду з метою подальшого застосування в стандартизації субстанції.Методи. Хроматографічно чистий зразок N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду, методи ІЧ-, УФ- та 1Н ЯМР спектроскопії.Результати. Вивчено фізико-хімічні властивості і спектральні характеристики N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду, запропоновано хімічні методи ідентифікації. Підібрано оптимальні умови визначення супутніх домішок методом тонкошарової хроматографії з використанням методу внутрішньої нормалізації. Аналіз N- (5-етил-[1,3,4] -тіадіазол-2-іл) -2-нітробензаміда проводили методом абсорбційної спектрофотометрії в етанольному розчині при довжині хвилі 282 нм з показником поглинання 631. Для застосування методу були вивчені такі валідаційні характеристики, як стійкість, лінійність, коректність, стабільність аналітичних рішень, точність, збіжність, відтворюваність, розрахунок невизначеності підготовки зразків.Висновки. Розроблено методи ідентифікації N- (5-етіл- [1,3,4] -тіадіазол-2-іл) -2-нітробензаміду з використанням хімічних реакцій і спектральних методів аналізу - ІЧ і УФ та 1Н ЯМР -спектроскопії. Для визначення супутніх домішок в субстанції рекомендований метод ТШХ. Визначено регламентовані специфічні і неспецифічні домішки. Розроблено методику кількісного визначення субстанції методом абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій ділянці методом питомого показника поглинанн

Розробка методів контролю якості перспективного антиконвульсанта

In the previous studies, NUPh scientists proved that the search of potential anticonvulsants among derivatives of 1,3,4-thiadiazole is very perspective [1-3]. At the medicinal chemistry department of NUPh N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide was synthesized. This substance demonstrated high anticonvulsive activity on pentylentetrazole model of seizure compared to classic drug «Depakin». The substance is patented and proposed for further preclinical studies. One of the most important stages in the introduction of a new medicinal product or substance into medical practice is the development of quality control techniques.The aim. The aim of this work was to develop methods of identification, determination of impurities and quantitative determination of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide for further application in standardization of the substance.Methods. Chromatographically pure sample of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl) -2-nitrobenzamide, methods of IR, UV and 1H NMR spectroscopy.Results. The physical-chemical properties and spectral characteristics of N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide were studied, and chemical identification methods were proposed. The optimal conditions for the determination of the impurities by the method of thin-layer chromatography using the method of internal normalization are selected. The assay for N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide was carried out by absorption spectrophotometry in the alcohol solution at the wavelength of 282 nm with the absorption index 631. For application of methods such validation characteristics as robustness, linearity, correctness, stability of analytical solutions, precision, convergence, reproducibility, calculation of uncertainty of samples preparation were studied.Conclusions. The methods of identification of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide with the use of chemical reactions and spectral methods of analysis - IR and UV and 1H NMR spectroscopy have been developed. To determine the concomitant impurities in the substance, the TLC method is recommended. Specific and nonspecific impurities were determined. The method of quantitative determination of substance by absorption spectrophotometry method in the ultraviolet region by the method of specific absorption index have been developedПредыдущими исследованиями ученых НФАУ доказана перспективность поиска потенциальных противосудорожных средств в ряду производных 1,3,4-тиадиазола [1-3]. На кафедре медицинской химии НФаУ синтезирована субстанция N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамид, которая в условиях эксперимента показала высокую противосудорожную активность на коразоловой модели судорог по сравнению с классическим антиконвульсантом - «Депакином». Соединение запатентовано и предложено для дальнейших доклинических исследований. Одним из важнейших этапов внедрения нового лекарственного средства или субстанции в медицинскую практику является разработка методик контроля качества.Цель. Целью данной работы была разработка методик идентификации, определения примесей и количественного определения N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида с целью дальнейшего применения в стандартизации субстанции.Методы. Хроматографически чистый образец N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида, методы ИК-, УФ- и 1Н ЯМР спектроскопии.Результаты. Изучены физико-химические свойства и спектральные характеристики N- (5-этил [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида, предложены химические методы идентификации. Подобраны оптимальные условия определения сопутствующих примесей методом тонкослойной хроматографии с использованием метода внутренней нормализации. Анализ N- (5-этил- [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида проводили методом абсорбционной спектрофотометрии в этанольном растворе при длине волны 282 нм с показателем поглощения 631. Для применения метода были изучены такие валидационные характеристики, как устойчивость, линейность, корректность, стабильность аналитических решений, точность, сходимость, воспроизводимость, расчет неопределенности подготовки образцов.Выводы. Разработаны методы идентификации N- (5-етил- [1,3,4] -тиадиазол-2-ил) -2-нитробензамида с использованием химических реакций и спектральных методов анализа - ИК и УФ и 1Н ЯМР -спектроскопии. Для определения сопутствующих примесей в субстанции рекомендован метод ТСХ. Определены регламентированные специфические и неспецифические примеси. Разработана методика количественного определения субстанции методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области методом удельного показателя поглощенияПопередніми дослідженнями вчених НФАУ доведена перспективність пошуку потенційних антиконвульсантів в ряду похідних 1,3,4-тіадіазолу[1-3]. На кафедрі медичної хімії НФаУ синтезована сполука N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід, яка в умовах експерименту показала  високу протисудомну активність на коразоловій моделі судом у порівнянні з класичним антиконвульсантом – «Депакіном». Сполука запатентована та запропонована для подальших доклінічних досліджень. Одним з найважливіших етапів впровадження нового лікарського засобу або субстанції в медичну практику є розробка методик контролю якості.Мета.  Метою  даної  роботи  була розробка методик ідентифікації, визначення домішок та кількісного визначення N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду з метою подальшого застосування в стандартизації субстанції.Методи. Хроматографічно чистий зразок N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду, методи ІЧ-, УФ- та 1Н ЯМР спектроскопії.Результати. Вивчено фізико-хімічні властивості і спектральні характеристики N-(5-етил-[1,3,4]-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду, запропоновано хімічні методи ідентифікації. Підібрано оптимальні умови визначення супутніх домішок методом тонкошарової хроматографії з використанням методу внутрішньої нормалізації. Аналіз N- (5-етил-[1,3,4] -тіадіазол-2-іл) -2-нітробензаміда проводили методом абсорбційної спектрофотометрії в етанольному розчині при довжині хвилі 282 нм з показником поглинання 631. Для застосування методу були вивчені такі валідаційні характеристики, як стійкість, лінійність, коректність, стабільність аналітичних рішень, точність, збіжність, відтворюваність, розрахунок невизначеності підготовки зразків.Висновки. Розроблено методи ідентифікації N- (5-етіл- [1,3,4] -тіадіазол-2-іл) -2-нітробензаміду з використанням хімічних реакцій і спектральних методів аналізу - ІЧ і УФ та 1Н ЯМР -спектроскопії. Для визначення супутніх домішок в субстанції рекомендований метод ТШХ. Визначено регламентовані специфічні і неспецифічні домішки. Розроблено методику кількісного визначення субстанції методом абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій ділянці методом питомого показника поглинанн

QSAR-analysis of 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3-[morpholine-4-yl]propyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one’s derivatives as potential antioxidants

Aim. The aim of study was to determine of the parameters of the molecular structure of new 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3-[morpholine-4-yl]propyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one derivatives and QSAR-analysis. The latter can be considered as the theoretical basis for de novo design of new potential antioxidants. Materials and methods. 14 new derivatives of 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3-[morpholine-4-yl] propyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one were involved in the study and their antioxidant activities were evaluated. Hyper-Chem 7.59 and BuildQSAR software were used for calculation of molecular descriptors and building the QSAR-models. Results. The calculation of number of molecular descriptors (electronic, steric, geometric, energy) was carried out for the tested compounds: 14 derivatives of 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3-[morpholine-4-yl] propyl) -2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one. For QSAR analysis, the compounds studied were divided into a training and test sample. The correlations between the antioxidant activity level and abovementioned molecular descriptors were shown in multivariate linear QSAR-model: Activity = ∑хіаі + bі, where xi – molecular descriptor. Based on the analysis of the obtained QSAR-models, it was found that antioxidant activity increases with decreasing of the area, molecular volume, lipophilicity, polarisation and increasing the magnitude of the dipole moment. The increase in the energy of the bonds, the energy of inter-nuclear interactions, the energy of the lower vacant molecular orbit and the reduction of the energy of hydration and energy of the higher vacant molecular orbitals also results in an increase in the antioxidant activity. The greatest effect of effective charges on atoms on the antioxidant activity was detected: the increase in the charge value on the morpholine cycle Oxygen and the decrease in the charge size on the Sulphur atom of the thiazole ring and the Oxygen atom of the acetyl group. QSAR models with better statistics were selected. QSAR models obtained are characterised by high predictive ability, determined both by internal and external validation and can be used for virtual screening of the antioxidant activity of substances of this class of compounds. Conclusions. 1). The study of the structure–activity relationships for 1-[2-(R-phenylimino)-4-methyl-3-(3- [morpholine-4-yl]propyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl]ethane-1-one derivatives were carried out. 2). QSAR analysis revealed the following: polarisation, dipole moment, lipophilicity, energy parameters as well as the size of the molecule and its branching possessed the most significant effect on antioxidant activity; the antioxidant activities of the compounds were increased with the increase in their hydrophilic and reductive properties; the molecules with small volume and surface area showed the higher level of antioxidant activity. 3). Obtained QSAR models are proposed for antioxidant activity prediction within the above-mentioned row of compounds and can be considered as a theoretical basis for de novo design of new potential antioxidants

Cardioprotective Activity of Some 2-Arylimino-1,3-Thiazole Derivatives

The article presents the synthesis of 2-arylimino-4-methyl-2,3-dihydro-1,3-thiazoles via Hantzsch reaction of thioureas and 3-chloropentane-2,4-dione or ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate. The structure of synthesized compounds was confirmed by LCMS, 1H, and 13C NMR spectra. Cardioprotective activity of synthesized thiazole derivatives were studied in vitro on the isolated rings of the thoracic aorta of laboratory rats. Based on pharmacological studies, the tested compounds possessed a moderate to high cardioprotective effect. A prospective 1-[2-(4-methoxyphenylimino)-4-methyl-3-(4-methylpiperazine-1-yl)-2,3-dihydro-1,3-thiazole-5-yl] ethan-1-one hydrochloride 4c was identified. The mentioned compound has delayed the development of constrictor responses of isolated rings of the thoracic rat aorta and exceeds the activity of L-carnitine by 18.2% and meldonium by 12.9%. The compound 4c may be proposed as a potential cardioprotective agent for in-depth pharmacological studies

Development of Quality Control Methods of Promising Anticonvulsant

In the previous studies, NUPh scientists proved that the search of potential anticonvulsants among derivatives of 1,3,4-thiadiazole is very perspective [1-3]. At the medicinal chemistry department of NUPh N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide was synthesized. This substance demonstrated high anticonvulsive activity on pentylentetrazole model of seizure compared to classic drug «Depakin». The substance is patented and proposed for further preclinical studies. One of the most important stages in the introduction of a new medicinal product or substance into medical practice is the development of quality control techniques.The aim. The aim of this work was to develop methods of identification, determination of impurities and quantitative determination of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide for further application in standardization of the substance.Methods. Chromatographically pure sample of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazole-2-yl) -2-nitrobenzamide, methods of IR, UV and 1H NMR spectroscopy.Results. The physical-chemical properties and spectral characteristics of N-(5-ethyl-[1,3,4]-thiadiazole-2-yl)-2-nitrobenzamide were studied, and chemical identification methods were proposed. The optimal conditions for the determination of the impurities by the method of thin-layer chromatography using the method of internal normalization are selected. The assay for N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide was carried out by absorption spectrophotometry in the alcohol solution at the wavelength of 282 nm with the absorption index 631. For application of methods such validation characteristics as robustness, linearity, correctness, stability of analytical solutions, precision, convergence, reproducibility, calculation of uncertainty of samples preparation were studied.Conclusions. The methods of identification of N- (5-ethyl- [1,3,4] -thiadiazol-2-yl) -2-nitrobenzamide with the use of chemical reactions and spectral methods of analysis - IR and UV and 1H NMR spectroscopy have been developed. To determine the concomitant impurities in the substance, the TLC method is recommended. Specific and nonspecific impurities were determined. The method of quantitative determination of substance by absorption spectrophotometry method in the ultraviolet region by the method of specific absorption index have been develope