Multifunctional opioid-derived hybrids in neuropathic pain : preclinical evidence, ideas and challenges

When the first- and second-line therapeutics used to treat neuropathic pain (NP) fail to induce effcient analgesia - which is estimated to relate to more than half of the patients-opioid drugs are prescribed. Still, the pathological changes following the nerve tissue injury, i.a. pronociceptive neuropeptide systems activation, oppose the analgesic effects of opiates, enforcing the use of relatively high therapeutic doses in order to obtain satisfying pain relief. In parallel, the repeated use of opioid agonists is associated with burdensome adverse effects due to compensatory mechanisms that arise thereafter. Rational design of hybrid drugs, in which opioid ligands are combined with other pharmacophores that block the antiopioid action of pronociceptive systems, delivers the opportunity to ameliorate the NP-oriented opioid treatment via addressing neuropathological mechanisms shared both by NP and repeated exposition to opioids. Therewith, the new dually acting drugs, tailored for the specificity of NP, can gain in efficacy under nerve injury conditions and have an improved safety profile as compared to selective opioid agonists. The current review presents the latest ideas on opioid-comprising hybrid drugs designed to treat painful neuropathy, with focus on their biological action, as well as limitations and challenges related to this therapeutic approach

Podstawowe mechanizmy działania przeciwbólowego opioidów

In the 70s of the last century, intensive studies and discoveries have begun concerning the structure and function of endogenous opioids, which are the main endogenous antinociceptive system. This period has resulted in many discoveries that are important for understanding the mechanism of opioid action. Knowl­edge about the structure and function of endogenous opioid systems, the distribution and function of the three types of opioid receptors, and the changes in these systems in different types of pain have been systematized. These discoveries are the basis for the development of effective search for new drugs with strong analgesic effects and the limited occurrence of side effects and for development a new pain therapy.W latach 70. ubiegłego wieku rozpoczęły się intensywne badania i odkrycia dotyczące struktury, budowy i funkcji układów opioidowych, które są głównym endogennym systemem antynocyceptywnym. Okres ten zaowocował wieloma odkryciami, które posiadają istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmu działania leków opioidowych. Usystematyzowano wiedzę na temat budowy i czynności endogennych układów opioidowych, rozmieszczenia i funkcji trzech typów receptorów opioidowych oraz zmian w tych systemach w różnych rodzajach bólu. Odkrycia te stanowią podstawę do opracowania efektywnych dróg poszukiwania nowych leków o silnym działaniu analgetycznym i ograniczonym występowaniu działań niepożądanych oraz do opracowania nowych procedur terapii bólu. Uzyskana w tych badaniach wiedza na temat układów opioidowych umożliwia badanie mechanizmów działania opioidów, a także projektowanie nowych leków i nowych sposobów terapii bólu