Evaluation of the effectiveness of the analgesic effect of selective and non-selective cyclooxygenase blockers in the composition of multimodal analgesia after knee joint endoprosthesis replacement

The purpose of the work is to compare the effectiveness of anesthesia with the use of a highly specific blocker COX-2 and a dedicated cyclo-oxygenase blocker COX-1 and COX-2 lornoxicam as part of multimodal analgesia in patients after primary knee replacement. The material was the cases of knee prosthesis (N=196) using multimodal analgesia; patients were divided into two groups, depending on the type of anesthesia, in accordance with the developed scheme of pharmacotherapy: I – receiving celecoxib (n=98) and II - lornoxicam (n=98). Methods for evaluating the effectiveness of anesthesia were the visual analogue scale (VAS), the KSS knee joint function evaluation scale before surgery and on the 5th day after it; analysis of the features of early verticalization, the patient's need for additional pain relief after surgery; costs of drug therapy are calculated. Results. Patients of both groups were comparable in age and average duration of hospitalization. The pain syndrome assessment on the VAS scale showed a higher efficacy of pain relief on days 1 and 5 in group II (4.1 ± 0.1 versus 3.5 ± 0.1 and 1.9 ± 0.04 versus 1.6 ± 0.1 points respectively) (p≤0.05). Evaluation of the functional activity of the prosthetic knee joint on the KSS scale did not reveal any differences between the groups. Of the features of early verticalization on the first day after surgery, a higher percentage of weakness in the legs (79.6%) and nausea (70.4%) was noted in group I, and a higher percentage of dizziness (15.3%) and hemodynamic disorders (6.1% of cases). The cost of providing basic pain therapy in group I was 2.4 times higher than in group II, with the same costs for additional anesthesia with solutions of paracetamol and narcotic analgesics. Conclusions. As part of multimodal analgesia, Lornoxicam showed a higher efficacy in relieving pain syndrome at a low cost of a course of treatment compared with celecoxib.Цель работы - сравнение эффективности обезболивания при использовании высокоспецифичного блокатора ЦОГ-2 целекоксиба и неспецифичного блокатора циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 лорноксикама в составе мультимодальной анальгезии у пациентов после первичного эндопротезирования коленного сустава. Материалом послужили случаи протезирования коленных суставов (N=196) с использованием мультимодальной анальгезии; в зависимости от типа обезболивания, в соответствии с разработанной схемой фармакотерапии, пациенты разделены на две группы: I - получающие целекоксиб (n=98) и II - лорноксикам (n=98). Методами оценки эффективности обезболивания являлись визуально-аналоговая шкала (ВАШ), шкала оценки функции коленного сустава KSS до операции и на 5 сутки после неё; анализ особенностей ранней вертикализации, потребности пациента в дополнительном обезболивании после операции; рассчитаны затраты на медикаментозную терапию. результаты. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и средней длительности госпитализации. оценка болевого синдрома по шкале ВАШ показала более высокую эффективность купирования болевого синдрома на 1 и 5 сутки во II группе (4,1±0,1 против 3,5±0,1 и 1,9±0,04 против 1,6±0,1 балла соответственно) (p≤0,05). оценка функциональной активности протезированного коленного сустава по шкале KSS не выявила различий между группами. особенности ранней вертикализации в 1 сутки после операции: в I группе - более высокий процент слабости в ногах (79,6%) и тошноты (70,4%), во II - выше процент головокружения (15,3%) и нарушений гемодинамики (6,1% случаев). Затраты на обеспечение базовой обезболивающей терапии в I группе в 2,4 раза превысили показатель II группы, при равных затратах на дополнительное обезболивание растворами парацетамола и наркотических анальгетиков. Выводы. Лорноксикам в составе мультимодальной анальгезии показал более высокую эффективность купирования болевого синдрома при низкой стоимости курсового лечения по сравнению с целекоксибом

Diagnostically significant differences septic and aseptic instability of endoprosthesis components during arthroplasty of large joints

The purpose of the work is to analyze the results of laboratory, microbiological and instrumental studies to search for screening criteria for the difference between aseptic and septic instability of endoprosthesis components after knee and hip joint arthroplasty. The materials contained 146 cases of revision arthroplasty of the knee and hip joints, performed under the conditions of Federal State Budgetary Institution Federal Center of Traumatology, Orthopedics and endoprosthesis replacement of Ministry of Health of the Russian Federation (Cheboksary) for a 3-year period, including cases of aseptic instability - 69, septic instability-77. By methods for laboratory diagnosis were used to evaluate the blood levels of leukocytes, stab neutrophils, ESR, C-reactive protein (CRP), presepsin, procalcitonin, D-dimer, interleukin-6. Using ultrasound (ultrasonic) examination of the periprosthetic zone, the presence of fluid, granulation tissue in the joint cavity, altered lymph nodes was determined. Before the operation, the level of cytosis and cellular composition were determined in the synovial fluid; tissue bioptates, removed components of implants (after ULTRASONIC treatment) with sowing on the microflora were studied intraoperatively. Intraoperative tissue biopsies were used to make smears-prints on the glass, with gram staining, estimating the number of leukocytes and neutrophils in the field of vision. Results. Determination of indicators of ESR, presepsin and interleukin-6, the level of which goes beyond the generally recognized normal values in the presence of infection, can be recommended as a screening test in the diagnosis of the infectious nature of instability of the components of the endoprosthesis of large joints. The second stage of differential diagnosis of septic and aseptic instability can be the detection of lymphadenopathy. The third (final) stage of determining the infectious nature of instability is an invasive technique to determine the level of cytosis with the calculation of neutrophils in the synovial fluid.Цель работы - анализ результатов лабораторных, микробиологических и инструментальных исследований для поиска скрининг-критериев отличия асептической и септической нестабильности компонентов эндопротеза после артропластики коленных и тазобедренных суставов. Материалами послужили 146 случаев ревизионной артропластики коленных и тазобедренных суставов, выполненной в условиях Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Министерства здравоохранения российской Федерации (г. Чебоксары) за 3-летний период, из них случаев асептической нестабильности - 69, септической нестабильности - 77. Методами лабораторной диагностики проводилась оценка содержания в крови лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, СОЭ, С-реактивного белка (СРБ), пресепсина, прокальцитонина, Д-димера, интерлейкина-6. С помощью ультразвукового (УЗ) исследования перипротезной зоны определяли наличие жидкости, грануляционной ткани в полости сустава, измененных лимфатических узлов. до операции в синовиальной жидкости определяли уровень цитоза и клеточный состав; интраоперационно исследовались тканевые биоптаты, удаленные компоненты имплантов (после УЗ обработки) с посевом на микрофлору. Из интраоперационных тканевых биоптатов делали мазки-отпечатки на стекле, с окрашиванием по Граму, оценивая количество лейкоцитов и нейтрофилов в поле зрения. результаты. Определение показателей СОЭ, пресепсина и интерлейкина-6, уровень которых выходит за пределы общепризнанных нормальных значений при наличии инфекции, может быть рекомендовано в качестве скрининг-теста при диагностике инфекционной природы нестабильности компонентов эндопротеза крупных суставов. Вторым этапом дифференциальной диагностики септической и асептической нестабильности может служить выявление лимфоаденопатии. третьим (заключительным) этапом определения инфекционной природы нестабильности является инвазивная методика с определением уровня цитоза с подсчетом нейтрофилов в синовиальной жидкости

Novel allosteric mechanism of p53 activation by small molecules for targeted anticancer therapy

Given the immense significance of p53 restoration for anti-cancer therapy and that p53-activating molecules are in clinical trials, elucidation of the mechanisms of action of p53-activating molecules is of the utmost importance. Here we report a discovery of a novel allosteric modulation of p53 by small molecules, which is an unexpected turn in the p53 story. We identified a structural element involved in allosteric regulation of p53, whose targeting by small molecules RITA, PpIX and licofelone blocks the binding of two p53 inhibitors, MDM2 and MDMX, thereby restoring p53 function. Deletion and mutation analysis followed by molecular modeling and its thorough validation, identified the key p53 residues S33 and S37 targeted by RITA and PpIX. We propose that the binding of small molecules to the identified site in p53 induces a conformational trap preventing p53 from the interaction with MDM2 and MDMX. These results point to a high potential of allosteric activators as targeted drugs. Our study provides a basis for the development of therapeutics with a novel mechanism of action, thus extending the p53 pharmacopeia

Противовоспалительный и регенеративный эффект подавления гипоксийного сигналинга на модели хронической обструктивной болезни легких

The aim of this study was to investigate anti-inflammatory and regenerative effects of inhibited activation of hypoxic signaling in COPD model using cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent pro-inflammatory cascade inhibition. Methods. COPD was modelled in rats by nitrogen dioxide (NO2, 30-40 mg×m–3) exposure for 90 days. Celecoxib was used as COX-2 inhibitor. The study group rats were given celecoxib (25 mg×kg–1) through an esophageal probe after 30 days of exposure. Control rats were given saline solution. The group 3 rats were intact. The rats were put out of the experience using cervical dislocation after 60 and 90 days of NO2 exposure. Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) cytology was analyzed. COX-2, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), interleukin-17 (IL-17), and surfactant protein D (SP-D) were measured in BALF using ELISA method. Histological examination of the lung tissue was also performed. Results. 90-day exposure of NO2 resulted in 7.7-fold increase in BALF neutrophil count compared to that in intact rats. Pro-inflammatory mediators (СOX-2, HIF-1α, and IL-17) significantly increased and SP-D level decreased in BALF. Administration of celecoxib was accompanied by normalization of BALF cytology profile and decrease in COX-2, HIF-1α, and IL-17 levels in BALF; this could indicate a reduction in the hypoxic signaling activity and in inflammation. The growth of SP-D concentration could be considered as a result of the alveolar epithelium restoration. This was confirmed by histological examination of the lung tissue. Conclusion. COX-2 inhibition suppressed HIF-1α-signaling and decreased the lung inflammation. The results confirm a functional and regulatory relationship between HIF-1α and COX-2 signaling cascades that could be a therapeutic target for preventing the progression of inflammation and airway remodeling in COPD.Цель. Оценка противовоспалительного и регенеративного эффекта предотвращения активации гипоксийного сигналинга на модели хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) путем ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2)-зависимого провоспалительного каскада. Материалы и методы. При помощи экспозиций диоксидом азота (NO2, 30–40 мг / м3) в течение 90 дней у крыс создана модель ХОБЛ. В качестве ингибитора СОХ-2 применялся целекоксиб. С 30-го дня крысам 1-й группы через пищеводный зонд вводился целекоксиб (25 мг / кг); животные 2-й группы (контроль) получали 0,9%-ный NaCl. Интактные крысы составили 3-ю группу. Животные выводились из опыта после 60 и 90 дней экспозиции NO2 путем цервикальной дислокации. При этом выполнялась цитография бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), определялось содержание COX-2, гипоксия-индуцибельного фактора-1a (HIF-1a), интерлейкина (IL)-17, сурфактантного протеина D (SP-D) методом ELISA. Выполнено гистологическое исследование легочной ткани. Результаты. Показано, что после 90-дневной экспозиции NO2 в БАЛЖ контрольных особей содержание нейтрофилов в 7,7 раза превышало интактное значение. Достоверно возрастало содержание провоспалительных медиаторов СОХ-2, HIF-1α, IL-17, а уровень SP-D снижался. Применение целекоксиба сопровождалось нормализацией цитологического профиля БАЛЖ и уменьшением содержания СОХ-2, HIF-1α, IL-17, что свидетельствовало о снижении активности гипоксийного сигналинга и воспалительного процесса. Значительно возрастала концентрация SP-D, что можно рассматривать как следствие восстановления морфологической структуры бронхоальвеолярного эпителия, о чем свидетельствовали данные гистологического исследования легочной ткани. Заключение. При ингибировании СОХ-2 отмечен супрессивный эффект на HIF-1α-сигналинг и уменьшение легочного воспаления. Полученные результаты подтверждают функционально-регуляторную связь HIF-1α и СОХ-2-сигнальных каскадов, которая может быть терапевтической мишенью для предотвращения прогрессирования воспаления и ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ

Пространственная изменчивость изотопного состава и скорости накопления снега на снегомерном полигоне станции Восток (Центральная Антарктида)

The knowledge of the spatial distribution of the snow accumulation rate and isotopic composition in different scales, from local to continental, over the Antarctic Ice Sheet is critically important for the interpretation of the paleoclimate data obtained from deep ice cores, for correct assessment of the ice sheet mass balance, etc. With this in mind, we have synthesized geodetic, glaciological and geochemical data collected in the vicinity of central Antarctic Vostok station in 1970–2017 in order to shed light on the processes governing the spatial distribution of snow isotopic composition and accumulation rate in the spatial scale from 100 to 1000 m. First, we have discovered that snow surface height and snow accumulation rate field are strongly affected by the influence of the logistic convoy route annually operating between Russian Antarctic stations Vostok and Progress. This influence is detectable up to 1 km leeward from the route. At the same time the isotopic composition of the upper 10 cm of the snow does not show any anomalies in the vicinity of the route. This is an unexpected result, because large anomalies of the ice sheet surface (e.g., megadunes) are known to affect the snow isotopic composition. Second, in the undisturbed part of the snow surface near Vostok station we have discovered quasi-periodic (with the wavelength of about 400 m) low-amplitude variations of the surface height that are covariant with the corresponding waves in snow accumulation and isotopic composition. We suggest that spatial variability of the snow isotopic composition is due to the different ratio of summer and winter precipitation deposited in different locations, as evident from a strong negative correlation between δD and dxs parameters. The results of this study may explain the nature of the low-frequency noise (with the time-scale from decades to centuries) observed in the climate records obtained from shallow and deep ice cores in central Antarctica.Изучение пространственного распределения скорости накопления и изотопного состава снега в различных масштабах на поверхности антарктического ледяного покрова критически важно для интерпретации палеоклиматических данных по глубоким ледяным кернам, для корректной оценки баланса массы ледяного щита и т.д. Впервые на основании большого объема геодезических, гляциологических и геохимических данных была детально изучена пространственная изменчивость изотопного состава и скорости накопления снега в районе станции Восток (Центральная Антарктида) в пространственном масштабе от 100 до 1000 м. Показано, что высота снежной поверхности и скорость накопления снега изученной территории существенно преобразованы влиянием проходящей здесь трассы санно-гусеничных походов между станциями Восток и Прогресс. В ненарушенной части данной территории выявлены квазипериодические колебания высоты поверхности с горизонтальными размерами порядка 400 м («мезодюны») и ассоциированные с ними аномалии изотопного состава и скорости накопления снега. Полученные результаты могут прояснить природу низкочастотного шума, наблюдаемого в климатических рядах, полученных по антарктическим ледяным кернам

Fucans, but Not Fucomannoglucuronans, Determine the Biological Activities of Sulfated Polysaccharides from Laminaria saccharina Brown Seaweed

Sulfated polysaccharides from Laminaria saccharina (new name: Saccharina latissima) brown seaweed show promising activity for the treatment of inflammation, thrombosis, and cancer; yet the molecular mechanisms underlying these properties remain poorly understood. The aim of this work was to characterize, using in vitro and in vivo strategies, the anti-inflammatory, anti-coagulant, anti-angiogenic, and anti-tumor activities of two main sulfated polysaccharide fractions obtained from L. saccharina: a) L.s.-1.0 fraction mainly consisting of O-sulfated mannoglucuronofucans and b) L.s.-1.25 fraction mainly composed of sulfated fucans. Both fractions inhibited leukocyte recruitment in a model of inflammation in rats, although L.s.-1.25 appeared to be more active than L.s.-1.0. Also, these fractions inhibited neutrophil adhesion to platelets under flow. Only fraction L.s.-1.25, but not L.s.-1.0, displayed anticoagulant activity as measured by the activated partial thromboplastin time. Investigation of these fractions in angiogenesis settings revealed that only L.s.-1.25 strongly inhibited fetal bovine serum (FBS) induced in vitro tubulogenesis. This effect correlated with a reduction in plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels in L.s.-1.25-treated endothelial cells. Furthermore, only parent sulfated polysaccharides from L. saccharina (L.s.-P) and its fraction L.s.-1.25 were powerful inhibitors of basic fibroblast growth factor (bFGF) induced pathways. Consistently, the L.s.-1.25 fraction as well as L.s.-P successfully interfered with fibroblast binding to human bFGF. The incorporation of L.s.-P or L.s.-1.25, but not L.s.-1.0 into Matrigel plugs containing melanoma cells induced a significant reduction in hemoglobin content as well in the frequency of tumor-associated blood vessels. Moreover, i.p. administrations of L.s.-1.25, as well as L.s.-P, but not L.s.-1.0, resulted in a significant reduction of tumor growth when inoculated into syngeneic mice. Finally, L.s.-1.25 markedly inhibited breast cancer cell adhesion to human platelet-coated surfaces. Thus, sulfated fucans are mainly responsible for the anti-inflammatory, anticoagulant, antiangiogenic, and antitumor activities of sulfated polysaccharides from L. saccharina brown seaweed

Glucosinolates, myrosinase hydrolysis products, and flavonols found in rocket (Eruca sativa and Diplotaxis tenuifolia)

Rocket species have been shown to have very high concentrations of glucosinolates and flavonols, which have numerous positive health benefits with regular consumption. In this review we highlight how breeders and processors of rocket species can utilize genomic and phytochemical research to improve varieties and enhance the nutritive benefits to consumers. Plant breeders are increasingly looking to new technologies such as HPLC, UPLC, LC-MS and GC-MS to screen populations for their phytochemical content to inform plant selections. Here we collate the research that has been conducted to-date in rocket, and summarise all glucosinolate and flavonol compounds identified in the species. We emphasize the importance of the broad screening of populations for phytochemicals and myrosinase degradation products, as well as unique traits that may be found in underutilized gene bank resources. We also stress that collaboration with industrial partners is becoming essential for long-term plant breeding goals through research