FK506-binding protein 11, a novel antibody folding catalyst in plasma cells

Antibodies are glycoproteins produced by terminally differentiated B cells known as plasma cells. They are the central effectors of adaptive immunity, as they specifically bind invading pathogens leading to their neutralization. Besides their substantial function in the immune system, they are used as monoclonal antibodies for the treatment of many diseases, including cancer and autoimmune disorders, and are therefore produced recombinantly in large numbers. In the form of autoantibodies, on the other hand, antibodies may represent disease causing and promoting molecules. All processes mediated by antibodies rely on a functional, three-dimensional structure, which in turn is attained in the endoplasmatic reticulum (ER) and aided by several ER-resident chaperones and folding catalysts. Therefore, a profound knowledge of antibody folding is substantial not only to gain a deeper understanding of the immune system, but also to improve recombinant antibody folding and to develop novel strategies to deal with autoimmune diseases. Still, antibody folding is insufficiently characterized so far. Here, expression, localization, regulation and function of FKBP11, a potential novel antibody folding peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase), was analyzed. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an interstitial lung disease (ILD) with increasing incidence worldwide and a poor prognosis with median survival rates of 3-5 years upon diagnosis. It is a fibrotic disease defined by an excessive deposition of extracellular matrix (ECM) resulting in an irreversible, ultimately fatal disruption of the lung architecture. Treatment with the Food and Drug Administration (FDA) approved antifibrotic compounds pirfenidone and nintedanib can slow down disease progression, but does not stop it, highlighting the need for a better understanding of this disease along with novel treatment strategies. Importantly, there is emerging evidence of autoimmune features present in IPF, including lymphocytic aggregates within IPF lung tissue and elevated levels of autoantibodies in the serum of IPF patients. A better understanding of these features could provide novel therapeutic targets in the treatment of IPF. Consistent with preceding proteomics data, protein levels of FKBP11 were highly increased in lung tissue of IPF patients. In IPF lungs, immunofluorescence revealed that FKBP11 was specifically expressed by CD27+/CD38+/CD138+/CD3-/CD20-/CD45- plasma cells, the number of which was drastically elevated in IPF lungs. Accordingly, in vitro B cell to plasma cell differentiation induced by a mixture of Interleukin-2 (IL-2) and R848 (resiquimod) was accompanied by an upregulation of FKBP11. More specifically, FKBP11 was upregulated as a part of the unfolded protein response (UPR) in an XBP1-dependent manner, with XBP1 being an important driver of the plasma cell differentiation process. This was assessed by artificial induction of ER stress using tunicamycin upon two different cell lines. Interestingly, prior knockdown of FKBP11 made the cells more susceptible to ER stress induced cell death. Finally, the function of FBKP11 was determined using an in vitro antibody folding assay, showing that addition of human recombinant FKBP11 increased both the speed of antibody folding as well as total yields of correctly folded antibodies. This effect was inhibited by prior incubation of FKBP11 with tacrolimus (FK506). In agreement with a function in antibody folding, knockdown of FKBP11 in an antibody secreting hybridoma cell line reduced antibody levels in the cell culture supernatant. Overall, FKBP11 was identified as a novel, plasma cell specific antibody folding catalyst in IPF. This provides new insights into plasma cell biology and the process of antibody folding, supporting a role of autoimmunity in IPF and allowing for the conception of innovative, targeted therapies not only in IPF, but also in autoimmune disorders. Moreover, these insights may help to overcome present limitations in the production of therapeutic, monoclonal antibodies.Antikörper sind Glykoproteine, die von ausdifferenzierten B-Zellen, den Plasmazellen, produziert werden. Sie sind zentraler Bestandteil des adaptiven Immunsystems, indem sie eingedrungene Erreger binden und somit zu deren Beseitigung führen. Außerdem werden sie als monoklonale Antikörper zur Behandlung vieler Krankheiten, wie etwa Krebs und Autoimmunerkrankungen, genutzt und daher in großen Mengen rekombinant hergestellt. Andererseits können Antikörper auch in Form von Autoantikörpern zur Entstehung von Krankheiten führen und diese aufrecht erhalten. All diese Prozesse, die durch die Bindung von Antikörpern ausgelöst werden, erfordern eine funktionierende, dreidimensionale Struktur des Antikörpers, die unter Zuhilfenahme von Chaperonen und Faltungskatalysatoren im endoplasmatischen Retikulum (ER) entsteht. Daher ist ein tiefgreifendes Verständnis von Antikörperfaltung nicht nur wesentlich, um neue Erkenntnisse zum Immunsystem zu gewinnen, sondern kann auch die rekombinante Herstellung monoklonaler Antikörper verbessern sowie dazu beitragen, neue Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu gewinnen. Bislang ist der Vorgang der Antikörperfaltung jedoch unzureichend dargestellt worden. In dieser Arbeit wurde die Expression, Lokalisation, Regulation sowie Funktion von FKBP11, einer Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase), im Hinblick auf eine mögliche Funktion als antikörperfaltendes Enzym analysiert. Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) gehört zu den interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) und hat eine schlechte Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von 3-5 Jahren bei Diagnosestellung. Die Inzidenz der IPF ist weltweit steigend. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch eine zunehmende Vernarbung (Fibrosierung) des Lungengewebes, die durch eine enorme Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM) gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer zunehmenden Zerstörung der Lungenarchitektur, die am Ende zum Tod der Patienten führt. Die derzeit von der Arzneimittelzulassungsbehörde der USA (Food and Drug Administration, FDA) zugelassenen, anti-fibrotischen Medikamente, namentlich Pirfenidon und Nintedanib, verlangsamen lediglich das Voranschreiten der Erkrankung, verhindern es jedoch nicht. Dies verdeutlicht, dass ein besseres Verständnis der IPF notwendig ist, um neue Behandlungsansätze zu identifizieren. Weiterhin wird zunehmend ersichtlich, dass Eigenschaften von Autoimmunerkrankungen in der IPF zu finden sind, wie etwa lymphozytäre Infiltrate in den Lungen der Patienten sowie zirkulierende Autoantikörper im Serum der Patienten. Eine bessere Charakterisierung dieser autoimmunen Eigenschaften in der IPF könnte dazu führen, neue Behandlungsansätze zu verwirklichen. Übereinstimmend mit einer vorhergehenden Proteomikstudie der IPF zeigten Lungengewebeproben von IPF-Patienten höhere Proteinmengen von FKBP11. In der Immunfluoreszenz war ersichtlich, dass FKBP11 in IPF Lungen ausschließlich von Plasmazellen (CD27+/CD38+/CD138+/CD3-/CD20-/CD45-) exprimiert wird. Entsprechend war die Zahl der Plasmazellen in IPF-Lungen deutlich erhöht. Damit übereinstimmend führte eine in vitro Plasmazelldifferenzierung mithilfe von Interleukin-2 (IL-2) und R848 (Resiquimod) zu einer Hochregulierung von FKBP11. Eine künstliche Herbeiführung von ER-Stress mittels Tunicamycin in zwei unabhängigen Zelllinien führte zur Hochregulierung der ungefalteten Protein-Antwort (UPR) und zeigte auf, dass FKBP11 als Teil der UPR in der Plasmazelldifferenzierung hochreguliert wird. Genauer noch bestätigte der vorhergehende Knockdown von XBP1, einem wichtigen Transkriptionsfaktor der Plasmazelldifferenzierung, dass die Hochregulierung von FKBP11 über XBP1 vermittelt wird. Weiterhin zeigte sich bei Herbeiführung von ER-Stress nach vorhergehendem Knockdown von FKBP11 eine erhöhte Empfindlichkeit der Zellen gegenüber ER-Stress-induziertem Zelltod. Letztlich konnte durch ein in vitro Antikörperfaltungssystem demonstriert werden, dass rekombinantes, humanes FKBP11 die Fähigkeit besitzt, Antikörper in vitro zu falten, da es sowohl den Faltungsprozess selbst beschleunigte, als auch den Ertrag an korrekt gefalteten Antikörpern steigerte. Diese Effekte konnten durch vorhergehende Inkubation von FKBP11 mit Tacrolimus (FK506) verhindert werden. Damit übereinstimmend führte ein Knockdown von FKBP11 in einer antikörperproduzierenden Hybridomzelllinie zu geringeren Antikörperkonzentrationen im Zellkulturüberstand. Abschließend lässt sich sagen, dass mit FKBP11 ein neuartiges Protein identifiziert wurde, das in der Lage ist, Antikörper in Plasmazellen zu falten. Dies gewährt neuartige Einblicke in die Biologie der Plasmazelle sowie den Prozess der Antikörperfaltung, und unterstützt weiterhin die Rolle von Autoimmunität in der IPF. Dies ermöglicht die Entwicklung neuartiger Therapieansätze, sowohl in der Behandlung der IPF, als auch in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Darüber hinaus können diese Erkenntnisse dazu beitragen, die Herstellung rekombinanter, monoklonaler Antikörper zu verbessern

Heikle Fragen in mündlichen Interviews: Ergebnisse einer Methodenstudie im studentischen Milieu (Sensitive Questions in Face-to-Face Interviews: Findings of a Methodological Study with University Students)

In einem "sensitive topic survey" mit Studierenden der Universität Mainz (n=578) wurde die Brauchbarkeit von drei Techniken zur Erhebung heikler Sachverhalte untersucht: Wording/Framing-Techniken, die Technik des vertraulichen Kuverts und die Randomized-Response-Technik. Bezüglich Wording/Framing bestätigt sich der Verdacht, dass diese in der Lehrbuchliteratur viel zitierten Techniken oft nicht halten, was sie versprechen. Demgegenüber erweist sich die Technik des vertraulichen Kuverts im Anwendungsfall der Erhebung sexuellen Verhaltens als hilfreich. Die eingesetzte Randomized-Response-Technik in der Variante von "forced response" brachte nicht die erwarteten Ergebnisse. Der Beitrag ist insgesamt ein erster Schritt im Rahmen eines breiteren Forschungsprogramms zur Thematik heikler Fragen in verschiedenen Arten von Befragungen. (A "sensitive topic survey" among students of the University of Mainz (n=578) was conducted to evaluate the merits of three techniques to investigate sensitive behavior: wording/framing techniques, the sealed envelope technique, and the randomized response technique. Concerning wording/framing, the results show that these techniques, which can be found in all textbooks of social research methods, often do not meet their expectations. The sealed envelope technique proved to be useful in asking questions about sexual behavior. Not at all successful was the randomized response technique in the form of "forced response", developed and tested in the student survey. The article is a first contribution to a broader research programme about sensitive topics in different survey modes.)sensitive questions, face-to-face survey, wording/framing techniques, sealed envelope technique, randomized response technique, methodological study

Innerbetriebliche Arbeitsmarktsegmentation in Form von Stamm- und Randbelegschaften : empirische Befunde aus einem bundesdeutschen Großbetrieb

"Wenngleich es für die These einer innerbetrieblichen Arbeitsmarktsegmentation in Form von Stamm- und Randbelegschaften zahlreiche Hinweise gibt, mangelt es noch immer an stringenten empirischen Tests dieser These. Neben dem Problem eindeutiger Kriterien zur Abgrenzung von Stamm- und Randbelegschaften dürften vor allem die Schwierigkeiten des Zugangs zu brauchbaren Daten für diesen Umstand verantwortlich sein. Unter Rückgriff auf prozeßproduzierte Längsschnittdaten (anonymisierte Personaldaten für die Arbeiter eines großen bundesdeutschen Maschinenbaubetriebes) untersucht der Beitrag zwei Fragestellungen: (1) Inwieweit und in welchen Hinsichten lassen sich Frauen und Ausländer in dem untersuchten Betrieb als Randbelegschaften einstufen? (2) Gibt es für die Beobachtungsperiode 1976-1984 Tendenzen in Richtung einer Abschwächung und/oder Verschiebung der innerbetrieblichen Segmentation nach Geschlecht und Nationalität?. Bezogen auf die erste Fragestellung zeigen sich auf mehreren Dimensionen deutliche Trennungslinien nach Geschlecht und Nationalität innerhalb der Arbeiterbelegschaft des Betriebes. Die Befunde sprechen damit zugunsten der Segmentationsthese. Gleichzeitig jedoch deuten die Ergebnisse auf eine Tendenz in Richtung einer Abschwächung und Verschiebung der innerbetrieblichen Segmentationslinien hin." (Autorenreferat)Arbeitsmarktsegmentation, Stammbelegschaft, Randbelegschaft, Ausländer, Frauen, Betrieb

To Pay or Not to Pay: Competing Theories to Explain Individuals’ Willingness to Pay for Public Environmental Goods

Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively.Several theories have been proposed in an attempt to explain individuals’ willingness to pay (WTP) for public environmental goods. While most studies only take into account a single theory, this article discusses competing theories. These include, in addition to a basic economic model, the theory of public goods, Ajzen’s theory of planned behavior, and Schwartz’s norm-activation model. Empirical results are based on a contingent valuation study of biodiversity in German forests. Multivariate analyses demonstrate that studies using single theories omit crucial explanatory variables and, hence, might be misleading. Economic models of WTP have proven to be incomplete, that is, they have restricted explanatory power and need to be supplemented by psychological and sociological models. Furthermore, a general finding is that factors influencing WTP are different for “in-principle WTP” on the one hand and “amount of WTP (given in-principle WTP)” on the other. Income, for example, does not affect whether individuals are willing to pay at all, but significantly influences how much they are willing to pay

Determinanten der Überlebenschancen neugegründeter Kleinbetriebe

"Mit Blick auf ihr Potential zur Schaffung neuer Arbeitsplätze gelten neugegründete Kleinbetriebe vielfach als Hoffnungsträger der Beschäftigungspolitik. Grund zur Hoffnung kann es allerdings nur für diejenigen Betriebe geben, die tatsächlich über einen längeren Zeitraum hinweg bestehen können. Auf der Basis einer empirischen Studie, in der Anfang 1990 rund 1.850 Unternehmensgründer der Jahre 1985/86 in München und Oberbayern interviewt wurden, untersucht der Beitrag Determinanten der Überlebenschancen neugegründeter Kleinbetriebe. Theoretische Perspektiven für die Auswahl möglicher Bestimmungsfaktoren der Überlebenschancen sind zum einen die Humankapitaltheorie und zum anderen der organisationsökologische Ansatz. Für die statistische Auswertung des Datenmaterials werden Methoden der Ereignisdatenanalyse verwendet. Wichtige Ergebnisse sind: Die Humankapitalressourcen des Unternehmensgründers (allgemeines Humankapital in Form von Bildung und Berufserfahrung sowie spezifisches Humankapital in Form von vorheriger Branchenerfahrung) und die Anfangsgröße eines Betriebes (Startkapital, Zahl der Beschäftigten zum Zeitpunkt der Gründung) sind die bedeutsamsten Einflußfaktoren der Überlebenschancen einer Neugründung. Für zahlreiche andere Faktoren (z.B. Geschlecht und Nationalität des Gründers, Einzel- versus Partnergründung, Standort) ergeben sich in der multivariaten Analyse keine signifikanten Effekte. Das Risiko einer Betriebsauflösung steigt im ersten Jahr an, erreicht nach neun bis zwölf Monaten ein Maximum und sinkt dann kontinuierlich ab." (Autorenreferat)Kleinbetrieb, Unternehmensgründung, Zukunftsperspektive - Determinanten, München, Bayern, Bundesrepublik Deutschland

Compensation Instead of Cumulation?. Social Inequality and the Theory of Compensating Netadvantages in Different Employments

Das schon von Adam Smith formulierte Theorem des Ausgleichs der Nettovorteile in verschiedenen Beschäftigungen hat als eine Theorie sozialer Ungleichheit in der Soziologie bislang kaum Beachtung gefunden. Dies ist aus mindestens zwei Gründen ein Mangel: Zum einen kann das Smithsche Ausgleichstheorem als eine inhaltliche Heruasforderung, ja als eine Provokation an die Adresse der Sozialstrukturanalyse gesehen werden. Zum anderen lassen sich an dem Theorem exemplarisch die unterschiedlichen Denkweisen und Forschungsstrategien in der Soziologie und der Ökonomie aufzeigen. Der Beitrag stellt zunächst die Grundgedanken des Ausgleichstheorem dar. Im zweiten Schritt wird dessen theoretischer Stellenwert verdeutlicht. Im dritten Schritt wird auf vorliegende empirische Evidenzen zu dem Theorem eingegangen. Zuletzt werden mögliche politische "Implikationen" erörtert.The theory of compensating netadvantages in different employments, which goes back to Adam Smith, did not find attention as a theory of social inequality within sociology. This is a shortcoming for at least two reasons: First, Smith's theory can be seen as a challenge or even a provocation of conventional wisdom in social stratification research. Second, based on the compensation theory, we can demonstrate different styles of theory building and research strategies in sociology on the one hand and economics on the other. The article starts with a sketch of the basic ideas of Smith's theory. Then it comes to an elaboration of its theoretical essence and its strategic position. In a third step, empirical evidence concerning the theory will be reviewed. The last section deals with more or less convincing political "implications" of this theory

Adressenaktualisierung und Feldverlauf einer Studie über Gründung und Erfolg von Kleinbetrieben

"Der Beitrag gibt einen Erfahrungsbericht der Vorbereitung und des Ablaufs einer Studie, in der 1.849 Unternehmensgründer im Raum München und Oberbayern in knapp einstündigen Interview befragt wurden. Nach einer kurzen Erläuterung von Anliegen und Design der 'Münchner Gründerstudie' soll zunächst das Vorgehen im Zuge der Adressenrecherchen näher beschrieben werden. Sodann werden der eigentliche Feldverlauf und unser Vorgehen im Zuge der Feldsteuerung genauer dokumentiert. Sowohl für die Adressenaktualisierung als auch für die Feldsteuerung haben wir Routinen erprobt und entwickelt, deren Einsatz auch in anderen Forschungsprojekten möglich ist. Zumindest dürften unsere Ergebnisse nützliche Hinweise für all diejenigen enthalten, die mit der Vorbereitung und Durchführung ähnlicher Projekte betraut sind. Speziell für die Feldsteuerung schlagen wir ein Verfahren vor, das sich generell für von Universitätsinstituten getragenen Befragungsstudien empfehlen dürfte." (Autorenreferat

Unter der schwarzen Fahne: neue Qualität jihadistischer Militanz im Süden der Philippinen

Im Februar 2017 ermordete die primär im Süden der Philippinen aktive islamistische Abu-Sayyaf-Gruppe (ASG) einen entführten deutschen Segler. Dieses Ereignis verschaffte einer Konfliktregion kurzzeitig Aufmerksamkeit, die ansonsten in der internationalen Öffentlichkeit weitgehend vergessen ist. Die ASG, die mit der Entführung Lösegeld erpressen wollte, machte nach Ablauf der gesetzten Frist ihre Drohung wahr und enthauptete ihr Opfer. Das Vorgehen der Abu Sayyaf entspricht einer Sicht auf diese Gruppe, die in großen Teilen der philippinischen und internationalen Öffentlichkeit dominiert: Sie gilt als kriminelles Netzwerk, das eine radikale und militante Islaminterpretation propagiert, mit der sie ihre kriminellen Aktivitäten quasi legitimiert. Dabei wird übersehen, dass sich in den letzten Jahren signifikante Teile der Abu Sayyaf ideologisch ebenso radikalisiert haben wie andere militante Gruppen, die im Süden der Philippinen operieren. Mittels eines Treueschwurs (bai’ah) haben sie sich dem "Islamischen Staat" (IS) angeschlossen. 2016 wurde überdies einer der Anführer der ASG, Isnilon Hapilon, offiziell zum Emir aller auf Mindanao aktiven IS-Kämpfer ernannt. Die über die letzten 24 Monate hinweg auf Mindanao zu beobachtenden Veränderungen der ideologischen Ausrichtung und des strategischen Verhaltens diverser jihadistischer Gruppen legen den Schluss nahe, dass sie sich derzeit unter dem IS-Banner revitalisieren. (Autorenreferat

Willingness to Pay for Collective Environmental Goods. Theoretical Foundations and Empirical Analyses Using the Example of Biodiversity in Forests

Um kollektive (Umwelt-)Güter zu bewerten, verwenden Ökonomen seit nunmehr etlichen Jahren Auskünfte zur Zahlungsbereitschaft, die in Umfragen erhoben werden. Die Zahlungsbereitschaftsanalyse hat sich zu einem wichtigen Forschungsfeld entwickelt, dessen Ergebnisse zum Teil in politische und juristische Entscheidungen einfließen. Der vorliegende Artikel fordert die Soziologie auf, sich in dieses Forschungsfeld einzumischen. Konkret wird am Beispiel der monetären Bewertung biologischer Vielfalt im Wald gezeigt, dass die Soziologie mit ihrem Fundus an Handlungstheorien Erklärungsschwächen der herkömmlichen ökonomischen Theorie überwinden kann. Auf der Grundlage einer empirischen Studie zum ökologischen Waldumbau wird demonstriert, dass - im Vergleich zum ökonomischen Standardmodell - mit soziologischen und sozialpsychologischen Theorien sehr viel bessere Vorhersagen dazu gelingen, welche Personen in welcher Höhe und warum für den Waldumbau mit dem Ziel einer Erhöhung der Biodiversität zahlungsbereit sind.To determine the value of collective (environmental) goods, economists have come to rely on declarations of willingness to pay (WTP) asmeasured in surveys. The so-called WTP-analysis has developed into an important field of economic research. Its results are in part, used in making political and legal decisions. This article proposes that sociology should start to engage in this area of research. Referring to the example of the monetary value of biodiversity in forests, we show that sociological theories can make a contribution to overcoming weaknesses in the economic model by explaining WTP. Based on an empirical study dealing with a program of ecological forest conversion, it can be demonstrated that compared to the conventional economic model, theories of sociology and social psychology do much better in predicting which persons, to what extent and for what reasons, are willing to spend money in order to improve biodiversity in forests

Organizational Mortality of Small Firms: The Effects of Entrepreneurial Age and Human Capital

This paper addresses the issue of internal determination of organizational outcomes. It is argued that in small and simply structured organizations a considerable proportion of the variance in organizational activities and outcomes is associated with individuals. In particular, the paper uses human capital theory to derive hypotheses about individual determinants of organizational mortality. These hypotheses are tested with event-history data of firm registrations and de-registrations in a West German region. The hypotheses are corroborated by the data, but the effects may nonetheless be due to processes linking individual characteristics with organizational performance other than those suggested by the human capital approach