Assoziationsanalysen im TGFA- und TGFB3-Gen bei Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Gaumenspalten

Nicht syndromale Lippen-Kiefer-Spalten mit oder ohne Gaumenspalte (LK/GS) und isolierte Gaumenspalten (GS) gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Menschen. Bisher ist über die Ätiologie sehr wenig bekannt. Man geht davon aus, dass es sich um eine multifaktorielle Genese handelt, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse zusammenwirken. Entwicklungsgene, die in mutierter Form in Tiermodellen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auslösen und zur Zeit der Gaumenentwicklung im Gaumengewebe exprimiert werden, kommen als Kandidatengene der menschlichen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten in Betracht. Bei einigen dieser Gene ist bereits das Homolog beim Menschen auf einen Zusammenhang mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten untersucht worden. In der britischen, französischen, und nordamerikanischen Population ist eine 4 bp Deletion (4bp) in Intron 5 des TGFA-Gens mit dem Auftreten von LK/GS assoziiert. Zwei Allele der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Eine 6 bp Deletion (6bp) im Promotorbereich des TGFB3-Gens und das seltene Allel T des Basenaustauschs 68C->T in Intron 4 des TGFB3-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Da die genetischen Ursachen der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten populationsspezifisch sein können, sollte diese Arbeit einen Beitrag zur Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten leisten. In die vorliegende Studie gingen 37 Patienten mit LK/GS und 10 Patienten mit GS, deren Eltern sowie 111 Kontrollpersonen ein. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass eine 4bp Deletion des TGFA-Gens in der deutschen Bevölkerung mit LK/GS assoziiert ist (P-Wert: 0,02). Dies wurde durch eine familienbasierte Assoziationsstudie (Transmissions Disequilibrium-Test; TDT) bestätigt (P-Wert: 0,04). Im Gegensatz dazu war diese Sequenzvariante nicht mit GS assoziiert (P-Wert: 0,15). Der TDT wurde aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit GS nicht durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie entsprechen den Ergebnissen der bereits vorliegenden Studien aus anderen Populationen, obwohl nicht immer der statistisch robustere TDT angewandt wurde. Weder in Fall-Kontroll-Assoziationsstudien noch im TDT war ein Allel der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens mit LK/GS assoziiert (Allel A5: P-Wert: 0,18: TDT: P-Wert: 0,20). Für Patienten mit GS wurde keine statistische Berechnung aufgrund der geringen Patientenanzahl durchgeführt. Die Sequenzvariante 6bp des TGFB3-Gens war in der deutschen Population weder in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie noch im TDT mit LK/GS assoziiert (P-Wert: 0,94; TDT: P-Wert: 0,66). Ebenso war GS in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie nicht mit der Sequenzvariante 6bp assoziiert (P-Wert: 0,87). Das seltene Allel T des TGFB3-Gens konnte bei Patienten mit LK/GS nicht nachgewiesen werden, so dass keine statistische Berechnungen vorgenommen wurde. In der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie war GS nicht mit dem Allel T assoziiert (P-Wert: 0,44). Da TGFB3 zur Zeit der Gaumenfusion im plazentaren Gewebe exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob der Genotyp der Mütter der Patienten mit der Entwicklung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte des Kindes assoziiert ist. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass das Allel T der Punktmutation 68C->T im TGFB3-Gen bei Müttern (n = 10) mit GS des Kindes assoziiert ist (P-Wert: 0,04). Die Anzahl der in dieser Studie untersuchten Patienten ist zu gering, um eine endgültige Aussage bezüglich einer Beteiligung der Gene TGFA und TGFB3 an der Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treffen zu können. Vorrangiges Ziel sollte deshalb sein, diese Studie zu erweitern. Dennoch ist interessant, dass die Assoziation zu der Sequenzvariante 4bp des TGFA-Gens für die deutsche Population bestätigt werden konnte. Der dahinterstehende biologische Mechanismus ist aber noch nicht verstanden

Assoziationsanalysen im TGFA- und TGFB3-Gen bei Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Gaumenspalten

Nicht syndromale Lippen-Kiefer-Spalten mit oder ohne Gaumenspalte (LK/GS) und isolierte Gaumenspalten (GS) gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Menschen. Bisher ist über die Ätiologie sehr wenig bekannt. Man geht davon aus, dass es sich um eine multifaktorielle Genese handelt, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse zusammenwirken. Entwicklungsgene, die in mutierter Form in Tiermodellen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auslösen und zur Zeit der Gaumenentwicklung im Gaumengewebe exprimiert werden, kommen als Kandidatengene der menschlichen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten in Betracht. Bei einigen dieser Gene ist bereits das Homolog beim Menschen auf einen Zusammenhang mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten untersucht worden. In der britischen, französischen, und nordamerikanischen Population ist eine 4 bp Deletion (4bp) in Intron 5 des TGFA-Gens mit dem Auftreten von LK/GS assoziiert. Zwei Allele der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Eine 6 bp Deletion (6bp) im Promotorbereich des TGFB3-Gens und das seltene Allel T des Basenaustauschs 68C->T in Intron 4 des TGFB3-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Da die genetischen Ursachen der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten populationsspezifisch sein können, sollte diese Arbeit einen Beitrag zur Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten leisten. In die vorliegende Studie gingen 37 Patienten mit LK/GS und 10 Patienten mit GS, deren Eltern sowie 111 Kontrollpersonen ein. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass eine 4bp Deletion des TGFA-Gens in der deutschen Bevölkerung mit LK/GS assoziiert ist (P-Wert: 0,02). Dies wurde durch eine familienbasierte Assoziationsstudie (Transmissions Disequilibrium-Test; TDT) bestätigt (P-Wert: 0,04). Im Gegensatz dazu war diese Sequenzvariante nicht mit GS assoziiert (P-Wert: 0,15). Der TDT wurde aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit GS nicht durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie entsprechen den Ergebnissen der bereits vorliegenden Studien aus anderen Populationen, obwohl nicht immer der statistisch robustere TDT angewandt wurde. Weder in Fall-Kontroll-Assoziationsstudien noch im TDT war ein Allel der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens mit LK/GS assoziiert (Allel A5: P-Wert: 0,18: TDT: P-Wert: 0,20). Für Patienten mit GS wurde keine statistische Berechnung aufgrund der geringen Patientenanzahl durchgeführt. Die Sequenzvariante 6bp des TGFB3-Gens war in der deutschen Population weder in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie noch im TDT mit LK/GS assoziiert (P-Wert: 0,94; TDT: P-Wert: 0,66). Ebenso war GS in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie nicht mit der Sequenzvariante 6bp assoziiert (P-Wert: 0,87). Das seltene Allel T des TGFB3-Gens konnte bei Patienten mit LK/GS nicht nachgewiesen werden, so dass keine statistische Berechnungen vorgenommen wurde. In der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie war GS nicht mit dem Allel T assoziiert (P-Wert: 0,44). Da TGFB3 zur Zeit der Gaumenfusion im plazentaren Gewebe exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob der Genotyp der Mütter der Patienten mit der Entwicklung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte des Kindes assoziiert ist. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass das Allel T der Punktmutation 68C->T im TGFB3-Gen bei Müttern (n = 10) mit GS des Kindes assoziiert ist (P-Wert: 0,04). Die Anzahl der in dieser Studie untersuchten Patienten ist zu gering, um eine endgültige Aussage bezüglich einer Beteiligung der Gene TGFA und TGFB3 an der Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treffen zu können. Vorrangiges Ziel sollte deshalb sein, diese Studie zu erweitern. Dennoch ist interessant, dass die Assoziation zu der Sequenzvariante 4bp des TGFA-Gens für die deutsche Population bestätigt werden konnte. Der dahinterstehende biologische Mechanismus ist aber noch nicht verstanden

Older patients with chronic myeloid leukemia (≥65 years) profit more from higher imatinib doses than younger patients: a subanalysis of the randomized CML-Study IV

The impact of imatinib dose on response rates and survival in older patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase has not been studied well. We analyzed data from the German CML-Study IV, a randomized five-arm treatment optimization study in newly diagnosed BCR-ABL-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase. Patients randomized to imatinib 400 mg/day (IM400) or imatinib 800 mg/day (IM800) and stratified according to age (≥65 years vs. <65 years) were compared regarding dose, response, adverse events, rates of progression, and survival. The full 800 mg dose was given after a 6-week run-in period with imatinib 400 mg/day. The dose could then be reduced according to tolerability. A total of 828 patients were randomized to IM400 or IM800. Seven hundred eighty-four patients were evaluable (IM400, 382; IM800, 402). One hundred ten patients (29 %) on IM400 and 83 (21 %) on IM800 were ≥65 years. The median dose per day was lower for patients ≥65 years on IM800, with the highest median dose in the first year (466 mg/day for patients ≥65 years vs. 630 mg/day for patients <65 years). Older patients on IM800 achieved major molecular remission and deep molecular remission as fast as younger patients, in contrast to standard dose imatinib with which older patients achieved remissions much later than younger patients. Grades 3 and 4 adverse events were similar in both age groups. Five-year relative survival for older patients was comparable to that of younger patients. We suggest that the optimal dose for older patients is higher than 400 mg/day. ClinicalTrials.gov identifier: NCT0005587