Changes in epithelial proportions and transcriptional state underlie major premenopausal breast cancer risks

The human breast undergoes lifelong remodeling in response to estrogen and progesterone, but hormone exposure also increases breast cancer risk. Here, we use single-cell analysis to identify distinct mechanisms through which breast composition and cell state affect hormone signaling. We show that prior pregnancy reduces the transcriptional response of hormone-responsive (HR+) epithelial cells, whereas high body mass index (BMI) reduces overall HR+ cell proportions. These distinct changes both impact neighboring cells by effectively reducing the magnitude of paracrine signals originating from HR+ cells. Because pregnancy and high BMI are known to protect against hormone-dependent breast cancer in premenopausal women, our findings directly link breast cancer risk with person-to-person heterogeneity in hormone responsiveness. More broadly, our findings illustrate how cell proportions and cell state can collectively impact cell communities through the action of cell-to-cell signaling networks

Changes in epithelial proportions and transcriptional state underlie major premenopausal breast cancer risks

The human breast undergoes lifelong remodeling in response to estrogen and progesterone, but hormone exposure also increases breast cancer risk. Here, we use single-cell analysis to identify distinct mechanisms through which breast composition and cell state affect hormone signaling. We show that prior pregnancy reduces the transcriptional response of hormone-responsive (HR+) epithelial cells, whereas high body mass index (BMI) reduces overall HR+ cell proportions. These distinct changes both impact neighboring cells by effectively reducing the magnitude of paracrine signals originating from HR+ cells. Because pregnancy and high BMI are known to protect against hormone-dependent breast cancer in premenopausal women, our findings directly link breast cancer risk with person-to-person heterogeneity in hormone responsiveness. More broadly, our findings illustrate how cell proportions and cell state can collectively impact cell communities through the action of cell-to-cell signaling networks

Comparing HLA Shared Epitopes in French Caucasian Patients with Scleroderma

Although many studies have analyzed HLA allele frequencies in several ethnic groups in patients with scleroderma (SSc), none has been done in French Caucasian patients and none has evaluated which one of the common amino acid sequences, 67FLEDR71, shared by HLA-DRB susceptibility alleles, or 71TRAELDT77, shared by HLA-DQB1 susceptibility alleles in SSc, was the most important to develop the disease. HLA-DRB and DQB typing was performed for a total of 468 healthy controls and 282 patients with SSc allowing FLEDR and TRAELDT analyses. Results were stratified according to patient’s clinical subtypes and autoantibody status. Moreover, standardized HLA-DRß1 and DRß5 reverse transcriptase Taqman PCR assays were developed to quantify ß1 and ß5 mRNA in 20 subjects with HLA-DRB1*15 and/or DRB1*11 haplotypes. FLEDR motif is highly associated with diffuse SSc (χ2 = 28.4, p<10−6) and with anti-topoisomerase antibody (ATA) production (χ2 = 43.9, p<10−9) whereas TRAELDT association is weaker in both subgroups (χ2 = 7.2, p = 0.027 and χ2 = 14.6, p = 0.0007 respectively). Moreover, FLEDR motif- association among patients with diffuse SSc remains significant only in ATA subgroup. The risk to develop ATA positive SSc is higher with double dose FLEDR than single dose with respectively, adjusted standardised residuals of 5.1 and 2.6. The increase in FLEDR motif is mostly due to the higher frequency of HLA-DRB1*11 and DRB1*15 haplotypes. Furthermore, FLEDR is always carried by the most abundantly expressed ß chain: ß1 in HLA DRB1*11 haplotypes and ß5 in HLA-DRB1*15 haplotypes

Rôle du monoxyde d'azote dans la physiopathologie des atteintes pulmonaires de la sclérodermie systémique

La pneumopathie interstitielle (PI) est devenue la principale cause de décès de la sclérodermie systémique (ScS). Au cours de PI, l’activation immunitaire déclenche une forte production du monoxyde d’azote (NO) et l’augmentation de la concentration de NO dans l’air expiré des patients atteints de ScS avec PI suggère que cette méthode pourrait détecter précocement l’alvéolite, afin de traiter à temps la PI pour éviter son évolution vers la fibrose pulmonaire. En utilisant le modèle à deux compartiments séparant le NO alvéolaire (CANO) du NO bronchique, nous avons montré que la CANO est : (1) augmentée chez les patients atteints de ScS comparativement aux volontaires sains; (2) associée à l’alvéolite et (3) corrélée à la sévérité de la PI. De plus, une valeur de CANO = 10,8 ppb permettait d’affirmer la présence de la PI et une valeur = 3,8 ppb, d’écarter l’existence d’une PI avec une valeur prédictive= 95%. Le modèle bi-compartimenté néglige la distribution arborisée des voies aériennes et la diffusion axiale du NO, que prend en compte le nouveau « modèle de la trompette ». Les résultats de CANO des 2 méthodes sont comparables (rho=0,98, p 5ppb par rapport à celle des patients atteints de ScS qui ont une CANO = 5 ppb et à celle des volontaires sains. Nos résultats suggèrent une relation possible entre l’inflammation alvéolaire et la fibrose pulmonaire au cours de la ScSInterstitial lung disease (ILD) has become the main cause of death in systemic sclerosis (SSc). In ILD, immune activation leads to strong nitric oxide (NO) output by inducible NO synthase. Increased the whole fractional rate of NO in exhaled air has been reported in SSc patients with ILD and suggested that exhaled NO can be an accurate none-invasive marker of early alveolar inflammation in order to initiate in time treatment. The two compartment-model method partitioned exhaled NO into alveolar concentration (CANO) and conducting airway flux, We hypothesized that overproduction of NO in the lung eventually leads to ILD in SSc. We have found that CANO is significantly increased in SSc patients as compared with healthy controls. We have also demonstrated that high levels of CANO were related to alveolitis and the severity of ILD in SSc. Moreover, we have found that ILD could be ruled in (positive predictive value > 95%) when CANO = 10.8 ppb, and ruled out when CANO values = 3.8 ppb (negative predictive value > 95%). The two-compartment model neglected the trumpet shape of airway tree and the axial diffusion of NO that the advanced “trumpet model” takes account. We have found that CANO levels assessed by the two models were comparable (rho=0,98, p5ppb) as compared to SSc patients with low levels of CANO (=5ppb) and healthy controls. Our findings suggest a possible link between alveolar inflammation, and lung fibrosis in SSc. 1624 caractères avec espac

Etude prospective, longitudinale, de la variabilité du ratio des isoformes (37 kDa/83 kDa) de la RNase L au cours du Syndrome de Fatigue Chronique

PARIS-BIUM (751062103) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocSudocFranceF

Etude de la valeur prédictive du No sérique dans l'atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique

La pneumopathie interstitielle fibrosante (PIF) est une complication sévère de la sclérodermie systémique (SSc), justifiant la recherche d'un marqueur prédictif. Au cours de la PIF, de nombreux médiateurs de l'inflammation, dont le monoxyde d'azote (NO), sont produits localement et libérés dans la circulation systémique. En physiologie, le NO est produit par les NO synthases (NOS) surtout d'origine endothéliale et neuronale, permettant la vasodilatation. Au cours du stress oxydatif et de l'inflammation, qui semblent exister lors de la PIF, le NO, produit par la NOS inductible a un effet délétère. Notre hypothèse est que les NOx pourraient être un marqueur prédictif de l'apparition de la PIF, reflétant l'état de stress oxydant ou inflammatoire existant lors de la fibrose pulmonaire. Nous avons étudié une cohorte de 29 patients atteints de SSc, ayant 55 ans d'âge médian [30-78] avec initialement un dosage sérique des NOx; des épreuves fonctionnelles respiratoires répétées après un suivi médian de 24 mois [5-39 mois], une échographie cardiaque et un scanner thoracique. Nous avons étudié les variations de 3 des paramètres suivants: la CPT, la CVF et le rapport DLCOc/VA. Les NOx des patients, avec une médiane de 68,4 mol/l [59,7-74,4] sont supérieures à celles des témoins, avec une médiane de 63,4 mol/l [35,8-66,9]. ( test U de Mann Whitney, a=0.05. Les NOx ne sont pas différentes chez les patients ayant une altération des paramètres EFR et ceux ayant une fonction ventilatoire normale. (régression linéaire). Dans cette étude, le taux de NOx ne permet pas de prédire l'aggravation de la PIFPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Le coefficient de diffusion de la membrane alvéolo-capillaire est un marqueur prédictif de l hypertension pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique

L hypertension pulmonaire (HTP) représente une cause majeure de mortalité des patients atteints de sclérodermie systémique (ScS). L hétérogénéité clinique de la ScS rend nécessaire la mise au point d outils prédictifs de l apparition de l HTP en vue d un traitement précoce. En l absence de pneumopathie interstitielle, la baisse de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) est un marqueur prédictif de l HTP. La mesure simultanée la DLCO et de la capacité de diffusion du monoxyde d azote (DLNO) permet d affiner la mesure de DLCO en déterminant le coefficient de diffusion de la membrane alvéolo-capillaire (Dm) et le volume capillaire (Vc). Nous avons émis l hypothèse que cette méthode pourrait prédire l apparition d une HTP quelque soit l atteinte interstitielle. Dans notre étude prospective de cohorte incluant 70 patients atteints de ScS sans HTP avec un suivi de 24,3 mois, 8 patients ont développé une HTP confirmée par cathétérisme cardiaque droit. Les analyses de la valeur prédictive des paramètres de la mesure simultanée de DLNO/DLCO par Kaplan Meier et Cox selon leurs médianes montrent que la baisse de Dm, de Vc ou de DLNO sont prédictives de l apparition de l HTP. Cependant les analyses comparatives des courbes Receiver Operating Characteristic (ROC) pour la prédiction de la survenue de l HTP à 18 mois montrent que Dm est le meilleur marqueur prédictif de l apparition de l HTP en présence et en absence de pneumopathie interstitielle. La baisse de Dm pourrait refléter une atteinte capillaire précoce annonciatrice de l HTP.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Etude de l'un des facteurs déclenchants infectieux possible de la maladie de Horton ( le chlamydia pneumoniae )

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Etude de la valeur prédictive des marqueurs du remodelage du collagène dans l'atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique

La sclérodermie systémique (SSc) est une pathologie fibrosante liée à la présence excessive de collagène de type I et III dans la peau et certains viscères, en particulier dans le poumon dont l'atteinte est actuellement la plus péjorative pour le pronostic. Une étude de suivi de cohorte de 29 patients sclérodermiques a été menée dans le but d'étudier les marqueurs de synthèse et de dégradation du collagène et leur corrélation avec l'atteinte pulmonaire évaluée par les explorations fonctionnelles respiratoires. Comme le montrent les données relevées dans la littérature, les taux sériques du propeptide aminoterminal du procollagène de type III (PIIINP) et du télopeptide carboxy-terminal du collagène de type I (ICTP) sont augmentés chez les patients sclérodermiques par rapport aux témoins et sont corrélés à la sévérité de l'atteinte cutanée. De plus, les taux sériques de PIIINP sont corrélés négativement à la capacité vitale forcée, mesurée à un instant donné Les résultats suggèrent aussi que le dosage du Propeptide aminoterminal du Procollagène de Type I (PINP) aurait une valeur prédictive de l'apparition d'un syndrome restrictif chez les patients atteints de SSc. Ainsi, le taux sérique de PINP pourrait être un élément clef de la prise en charge de l'atteinte interstitielle débutante de la sclérodermie.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF