The changing landscape of neonatal diabetes mellitus in Italy between 2003-2022

Context: In the last decade Sanger method of DNA sequencing has been replaced by next generation sequencing (NGS). NGS is valuable in conditions characterized by high genetic heterogeneity such as neonatal diabetes mellitus (NDM). Objective: To compare results of genetic analysis of patients with NDM and congenital severe insulin resistance (c.SIR) identified in Italy in 2003-2012 (Sanger) versus 2013-2022 (NGS). Methods: We reviewed clinical and genetic records of 104 cases with diabetes onset before 6 months of age (NDM+c.SIR) of the Italian dataset. Results: Fiftyfive patients (50 NDM + 5 c.SIR) were identified during 2003-2012 and 49 (46 NDM + 3 c.SIR) in 2013-2022. Twenty-year incidence was 1:103,340 (NDM) and 1:1,240,082 (c.SIR) live births. Frequent NDM/c.SIR genetic defects (KCNJ11, INS, ABCC8, 6q24, INSR) were detected in 41 and 34 probands during 2003-2012 and 2013-2022, respectively. We identified a pathogenic variant in rare genes in a single proband (GATA4) (1/42 or 2.4%) during 2003-2012 and in 8 infants (RFX6, PDX1, GATA6, HNF1B, FOXP3, IL2RA, LRBA, BSCL2) during 2013-2022 (8/42 or 19%, p= 0.034 vs 2003-2012). Notably, five among rare genes were recessive. Swift and accurate genetic diagnosis led to appropriate treatment: patients with autoimmune NDM (FOXP3, IL2RA, LRBA), were subjected to bone marrow transplant; patients with pancreas agenesis/hypoplasia (RFX6, PDX1) were supplemented with pancreatic enzymes and the individual with lipodystrophy caused by BSCL2 was started on metreleptin. Conclusions: NGS substantially improved diagnosis and precision therapy of monogenic forms of neonatal diabetes and congenital SIR in Italy

Cronache meridionali. A. II, n.1-12 (1955)

N. 1 (gennaio 1955): Secondo anno, P. 1 ; Amendola, G., Il congresso di Napoli, P. 5 ; Li Causi, G., La libertà della Sicilia e il petrolio, P. 14 ; Ladaga, L., Lo stato delle libertà nelle fabbriche di Taranto, P. 24 ; Mastromauro, A., Un convegno della classe operaia abruzzese-molisana, P. 28 ; Chiaromonte, G., Il convegno democristiano sul Mezzogiorno, P. 34 ; De Martino, F., Contro gli accordi di Parigi, P. 43 ; Due provvedimenti per l'industrializzazione, P. 45 ; Grifone, P. Le elezioni per le mutue contadine, P. 48 ; Ricco, P., Il Roma novant'anni dopo, P. 52 ; Dalla stampa, P. 57 ; Tosi, D., Svimez, Industrie agrarie nel Mezzogiorno, P. 61 ; Mastroianni, G., Tutte le opere di Tommaso Campanella, voI. I, P. 64 ; Come è stato preparato e si è svolto il II Congresso del popolo del Mezzogiorno e delle Isole, P. 69 ; Un dibattito sulla questione meridionale, P. 74.N. 2 (febbraio 1955): L'appello di Vienna, P. 81 ; Pezzino, F., Contributo alla storia della Resistenza in Sicilia, P. 82 ; Vignola, G., La Piana del Sele, P. 89 ; Misefari, E., Come non sono state applicate le leggi per la Calabria del 1951 e del 1953, P. 110 ; Renda, F., Cassa per il Mezzogiorno e monopoli nella Regione siciliana, P. 115 ; Gomez, M., La riforma dei contratti agrari, P. 123 ; Bosi, I., Il convegno nazionale per la canapa, P. 125 ; Napolitano, G., I finanziamenti industriali nel Mezzogiorno, P. 132 ; Catania, P., Il dibattito sulla riforma amministrativa al Parlamento siciliano, P. 136 ; Vitale, G., La preparazione delle elezioni per le mutue contadine, P. 139 ; Villari, R., Il convegno in onore di Rocco Scotellaro, P. 141 ; Villari, R., Aldo Romano: Storia del movimento socialista, P. 148 ; Alicata, M., GIOVANNI VERGA: Lettere al suo traduttore, P. 151 ; Biblioteca meridionallstica, P. 156.N. 3 (marzo 1955): Sillpo, L., La politica delle «zone depresse» in Calabria, P. 161 ; Chiaromonte, G., Quattro anni di vita della Cassa per il Mezzogiomo, P. 169 ; Colajanni, N., La crisi dello zolfo siciliano, P. 189 ; Di Marino, G., A cinque mesi dall'alluvione nel Salernitano, P. 195 ; Musto, N., Il piano Vigorelli per la «piena occupazione a Minervino Murge, P. 202 ; Labriola, A., In morte di Silvano Fasulo, P. 212 ; Lettere alla Direzione, P. 213 ; Alicata, M., Verso le elezioni siciliane, P. 215 ; Villari, G., Prime considerazioni sui risultati delle elezioni per le mutue contadine, P. 216 ; Petromio, G., La scuola nel Mezzogiorno, P. 219 ; Formiggini, G., Giuseppe Gennuso: La questione siciliana, P. 228 ; Cacciapuoti, S., Antonino Tarsia In Curia: Napoli negli anni di guerra, P. 231 ;Proposte di F. Galiani per la ricostruzione della Calabria dopo il 1783, P. 237.N. 4-5 (aprile-maggio 1955): Al popolo siciliano, P. 241 ; Foa, V.,, Il petrolio siciliano e l'economia nazionale P. 243 ; Miceli, G., Prospettive deLLa cooperazione agricola, P. 253 ; Napolitano, G., Il «piano Vanoni» e il Mezzogiorno, P. 259 ;Il convegno per l'autonomia e la rinascita della Sicilia, P. 274 ; Il convegno di Catania sul petrolio, P. 276 ; Il convegno degli intellettuali siciliani, P. 277 ; Caprara, M., I casi di Napoli, P. 282 ; Scappini, R., Sui risultati elettorali in Puglia, P. 292 ; Viella, N., L'Alta Irpinia e la riforma agraria, P. 295 ; Cont, E., La «legge speciale» per la difesa del suolo calabrese, P. 302 ; De Martino, F., Crisi del «centrismo», P. 318 ; Bianco, M., Fitti, petroli e contratti agrari in parlamento, P. 320 ; Avolio, G., Il prezzo dei concimi e il monopolio Montecatini, P. 322 ; Maglietta, C., Per lo sviluppo delle Manifatture cotoniere, P. 328 ; Gomez, M., I danni della brinata, P. 333 ; Ganci, S. M., Aspetti della cultura ufficiale m Sicilia, P. 335 ; Alicata, M., G. Cingari: Giustino Fortunato e il Mezzogiorno d'Italia , P. 343 ; Villari, R., S. F. Romano: Momenti del Risorgimento in Sicilia, P. 344 ; Relazione del Consiglio straordinario di Stato per la Sicilia (1860), P. 354.N. 6 (giugno 1955): De Martino, F., Le elezioni siciliane, P. 369 ; Viviani, L., Il lavoro femminile nella società meridionale, P. 375 ; Lamanna, G., L'Opera valorizzazione Sila e la riforma fondiaria in Calabria, P. 391 ; Esposito, V., Le saline di Trapani, P. 395 ; Calasso, G., La crisi della tabacchicoltura, P. 399 ; Le politiche economiche regionali nell'Europa orientale, P. 411 ; Petriccione, S., Lo stato delle ferrovie nel Mezzogiorno, P. 415 ; Maglietta, C., Violazioni dei contratti di lavoro e delle leggi sociali, P. 418 ; Avolio, G., L'Alleanza nazionale dei contadini, P. 421 ; Fiore, T., Atti del Il Convegno sulla riforma agraria, P. 427 ; Villari, R., Archivio storico per le province napoletane, P. 433 ; Cardaci, G., Giuseppe Montalbano: La riforma amministrativa come libertà e autonomia dei Comuni siciliani, P. 436 ; Avolio, G., Lelio Basso: La democrazia davanti ai giudici; P. 439 ; Filangieri, G., Città e campagna, P. 442.N. 7-8 (luglio-agosto 1955): In morte di Ruggero Grieco e di Rodolfo Morandi, P. 449 ; Lezzi, P., Helsinki e Ginevra, P. 451 ; Mariano, G., Le regioni arretrate in Cecoslovacchia, P. 454 ; Sotgiu, G.,La crisi sarda, P. 467 ; Bufalini, P., La formazione del Governo regionale siciliano, P. 481 ; Alinovi, A., Contraddizioni e fermenti nella D. C. a Napoli, P. 487 ; Villani, V., Le crisi comunali di Benevento e Avellino, P. 492 ; Dello Jacovo, G., Il villaggio La Martella, due anni dopo, P. 497 ; Misefari, E., Nelle zone alluoionate della Calabria, P. 501 ; Matarrese, G., L'acqua in Puglia, P. 504 ; Iocca, P., Le condizioni igieniche di un quartiere napoletano, P. 511 ; Il programma 1955-56 della Cassa per il Mezzogiorno, P. 514 ; l problemi dei paesi sottosviluppati all' Assemblea di Helsinki, P. 523 ; Lettere alla Direzione, P. 526 ; Amendola, G., Esigenza dell'apertura a sinistra, P. 529 ; Valenzi, M., I bilanci al Senato, 532 ; La conferenza di Milano per la libertà nelle fabbriche, P. 535 ; Ricci, P., Il Maggio di Bari, P. 537 ; Scibilia, A., Paolo Alatri, Lotte politiche in Sicilia, (1866-74), P. 544 ; Daniele, I., Domenico Rea, Quel che vide Cummeo, P. 547 ; Lapiccirella, R., I sindacati in Italia, P. 549 ; Villari, R., Movimento operaio, P. 551 ; La questione contadina nella rivoluzione napoletana del 1799, P. 554.N. 9 (settembre 1955): La conferenza di Ginevra sull'impiego pacifico dell'energia atomica (intervista con il professor Felice Ippolito), P. 561 ; Romano, F. S., Lo sviluppo dell'agricoltura meridionale e i contratti agrari, P. 566 ; Maglietta, C., La crisi della canapa, P. 579 ; Are, G., Iniziative e dibattiti sul piano di rinascita della Sardegna, P. 585 ; Di Marino, G., Il problema dell'industria in provincia di Salerno e la recente lotta alle Manifatture cotoniere, P. 594 ; Miccichè, S. G., I « castaldi» in provincia di Catania, P. 604 ; De Martino, F., La nuova fase dei rapporti intemazionali e la politica italiana, P. 612 ; Chiaromonte, G., Un dibattito meridionalista alla Camera dei deputati, P. 614 ; Caprara, M., La commissione parlamentate d'inchiesta sulle condizioni dei lavoratori, P. 618 ; Fasano, N., La lotta dei lavoratori dell'llva di Bagnoli, P. 620 ; Avolio, G., A sei mesi dalle elezioni delle mutue contadine, P. 622 ; Pietravalle, P., Contributo allo studio per la localizzazione, P. 629 ; Chiaromonte, G., delle industrie nel Mezzogiorno, P. 630 ; Sansone, N., Giovanni Russo: Baroni e contadini, P. 632 ; Blanch: La borghesia, Meridionale agli inizi dell'Ottocento, P. 637.N. 10 (ottobre 1955): Alicata, M., L'esperienza meridionalistica di Gaetano Salvemini, P. 641 ; Fiumanò, A., e R.Villari, Politica e malavita (l'«operazione Marzano»), P. 653 ; Ovazza, M., La lotta per la riforma agraria in Sicilia, P. 666 ; Misefari, E., Nelle zone alluvionate della Calabria, P. 671 ; Lapiccirella, R., Il Convegno C.e.p.e.s. di Palermo, P. 675 ; Chiaromonte, G., Alla Fiera del Levante, P. 679; Corbi, B., La tragedia di Villa San Sebastiano, P. 688 ; Cimino, M., Cronache dell'estate in Sicilia, P. 690 ; Sciorilli Borrelli, R., Il bilancio della pubblica istruzione alla Camera dei deputati, P. 696 ; Valenzi, M., La legge sugli investimenti stranieri al Senato, P. 701 ; Villari, R. I contadini e l'istruzione, P. 704 ; Gomez, M., Istituto Di Credito Agrario Per La Sardegna: Convegno di studi sul credito agrario in prosecuzione del Congresso internazionale sul credito agrario, P. 711 ; Ovazza, M., Edoardo Valeri: L'attraversamento elettrico dello stretto di Messina, P. 712 ; Ricci, P., Ferdinando Bologna: Opere d'arte nel Salernitano dal XII al XVIII secolo, P. 713 ; II programma elettorale dei liberali napoletani nel 1848, P. 717 ; Per la libertà del commercio, P. 719.N. 11 (novembre 1955): Bufalini, P., La lotta per l'«apertura a sinistra» in Sicilia, P. 721 ; Chiaromonte, G., Monopoli e industrializzazione, P. 729 ; Manzocchi, B., Fonti di energia e sviluppo del Mezzogiorno, p. 746 ; Assennato, M., Cerignola e la Puglia, P. 756 ; Geremicca, A., Alcuni dati sullo stato dell’occupazione giovanile a Napoli, P. 765 ; Un convegno di assegnatari della provincia di Potenza, P. 774 ; Mancini, G., Gli oscuri bilanci dell'Opera Sila, P. 781 ; Cimino, M., Il dibattito all'Assemblea regionale siciliana sul programma dell'ono. Alessi, P. 783 ; Governo e Costituzione a Napoli nel 1848, P. 791.N. 12 (dicembre 1955): Amendola, G., In ricordo di Ruggero Grieco e di Rodolfo Morandi, P. 801 ; De Martino, F., Il contributo di Rodolfo Morandi alla azione politica per la rinascita del Mezzogiorno, P. 813 ; Alicata, M., Crieco e la lotta per la riforma agraria, P. 823 ; Luzzatto, L., La concezione unitaria di Morandi nei suoi studi e nella sua attività, P. 829 ; Sereni, E., Emilio Grieco e la piccola borghesia meridionale, P. 844 ; Lizzadri, O., Ruggero Grieco a Napoli alla vigilia, della prima guerra mondiale, P. 865 ; Grieco, R. (scritti di), La questione regionale e il Mezzogiorno, P. 870 ; Grieco, R. (scritti di), L'organizzazione autonoma dei contadini meridionali, P. 881 ; Grieco, R. (scritti di), Le nostre tesi sulla riforma agraria, 891 ; Morandi, R. (scritti di), I Comitati di liberazione nazionale e l'unità antifascista, P. 902 ; Morandi, R. (scritti di), Per la difesa dell'industria meridionale, P. 907 ; Morandi, R. (scritti di), L'unità dei socialisti e dei comunisti garanzia di vittoria per lavoratori, P. 919

Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial

Background The best treatment option for patients with type 2 diabetes in whom treatment with metformin alone fails to achieve adequate glycaemic control is debated. We aimed to compare the long-term effects of pioglitazone versus sulfonylureas, given in addition to metformin, on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Methods TOSCA.IT was a multicentre, randomised, pragmatic clinical trial, in which patients aged 50\ue2\u80\u9375 years with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (2\ue2\u80\u933 g per day) were recruited from 57 diabetes clinics in Italy. Patients were randomly assigned (1:1), by permuted blocks randomisation (block size 10), stratified by site and previous cardiovascular events, to add-on pioglitazone (15\ue2\u80\u9345 mg) or a sulfonylurea (5\ue2\u80\u9315 mg glibenclamide, 2\ue2\u80\u936 mg glimepiride, or 30\ue2\u80\u93120 mg gliclazide, in accordance with local practice). The trial was unblinded, but event adjudicators were unaware of treatment assignment. The primary outcome, assessed with a Cox proportional-hazards model, was a composite of first occurrence of all-cause death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or urgent coronary revascularisation, assessed in the modified intention-to-treat population (all randomly assigned participants with baseline data available and without any protocol violations in relation to inclusion or exclusion criteria). This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00700856. Findings Between Sept 18, 2008, and Jan 15, 2014, 3028 patients were randomly assigned and included in the analyses. 1535 were assigned to pioglitazone and 1493 to sulfonylureas (glibenclamide 24 [2%], glimepiride 723 [48%], gliclazide 745 [50%]). At baseline, 335 (11%) participants had a previous cardiovascular event. The study was stopped early on the basis of a futility analysis after a median follow-up of 57\uc2\ub73 months. The primary outcome occurred in 105 patients (1\uc2\ub75 per 100 person-years) who were given pioglitazone and 108 (1\uc2\ub75 per 100 person-years) who were given sulfonylureas (hazard ratio 0\uc2\ub796, 95% CI 0\uc2\ub774\ue2\u80\u931\uc2\ub726, p=0\uc2\ub779). Fewer patients had hypoglycaemias in the pioglitazone group than in the sulfonylureas group (148 [10%] vs 508 [34%], p<0\uc2\ub70001). Moderate weight gain (less than 2 kg, on average) occurred in both groups. Rates of heart failure, bladder cancer, and fractures were not significantly different between treatment groups. Interpretation In this long-term, pragmatic trial, incidence of cardiovascular events was similar with sulfonylureas (mostly glimepiride and gliclazide) and pioglitazone as add-on treatments to metformin. Both of these widely available and affordable treatments are suitable options with respect to efficacy and adverse events, although pioglitazone was associated with fewer hypoglycaemia events. Funding Italian Medicines Agency, Diabete Ricerca, and Italian Diabetes Society