New perspectives on the melanocortins and their cardiovascular effects: Potential implications for the treatment of cardiovascular diseases with melanocortin analogues

The melanocortin peptides, including melanocyte-stimulating hormones, α-, β- and γ-MSH, are derived from the precursor peptide proopiomelanocortin and mediate their biological actions via five different melanocortin receptors, named from MC1 to MC5. Melanocortins have been implicated in the central regulation of energy balance and cardiovascular functions, but their local effects, via yet unidentified sites of action, in the vasculature, and their therapeutic potential in major vascular pathologies remain unclear. Therefore, the main aim of this thesis was to characterise the role of melanocortins in circulatory regulation, and to investigate whether targeting of the melanocortin system by pharmacological means could translate into therapeutic benefits in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension. In experiments designed to elucidate the local effects of α-MSH on vascular tone, it was found that α-MSH improved blood vessel relaxation via a nitric oxide (NO)-dependent mechanism without directly contracting or relaxing blood vessels. Furthermore, α-MSH was shown to regulate the expression and function of endothelial NO synthase in cultured human endothelial cells via melanocortin 1 receptors. In keeping with the vascular protective role, pharmacological treatment of mice with α-MSH analogues displayed therapeutic efficacy in conditions associated with vascular dysfunction such as obesity. Furthermore, α-MSH analogues elicited marked diuretic and natriuretic responses, which together with their vascular effects, seemed to provide protection against sodium retention and blood pressure elevation in experimental models of hypertension. In conclusion, the present results identify novel effects for melanocortins in the local control of vascular function, pointing to the potential future use of melanocortin analogues in the treatment of cardiovascular pathologies.Melanokortiinien sydän- ja verisuonivaikutukset: Mahdollisuudet melanokortiinianalogien käytölle sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa. Melanokortiinit, joihin lukeutuvat α-, β- ja γ-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (MSH), ovat pääasiassa aivoissa ilmenevän esiasteen pro-opiomelanokortiinin pilkkoutumisiessa syntyviä, pienempiä peptidejä, jotka vaikuttavat melanokortiinireseptoreiden välityksellä elimistön fysiologisiin toimintoihin. Melanokortiinit osallistuvat merkittävälla tavalla elimistön energiatasapainon sekä sydämen ja verenkiertoelimistön keskushermostoperäiseen säätelyyn, mutta niiden paikalliset vaikutukset ja vaikutusmekanismit verenkierron säätelyssä ovat pitkälti tuntemattomia. Lisäksi, melanokortiinien mahdollisista, terapeuttisista vaikutuksista sydän- ja verisuonisiarauksien hoidossa tiedetään hyvin vähän. Tämän väitöskirjatutkimuksen keskeisimpänä tavoitteena oli tutkia melanokortiinien vaikutuksia verisuonten toiminnan säätelyssä sekä arvioida löydösten merkitystä uusien hoitomahdollisuuksien kannalta. Suonten toimintakykyä mittaavissa kokeissa havaitsimme, että α-MSH tehosti verisuonten sisäpintaa verhoavan endoteelin kykyä laajentaa verisuonia ilman, että se itse suoraan vaikutti suonten supistumistilaan. Tämä vaikutus oli yhteydessä verisuonten lisääntyneeseen typpioksidin (NO) tuottoon ja herkkyyteen NO:n verisuonia laajentavalle vaikutukselle. Viljelemällä ihmisperäisiä endoteelisoluja osoitimme melanokortiini 1 reseptoreiden välittävän α-MSH vaikutuksia NO:n tuotantoa sääteleviin tekijöihin kuten endoteliaalisen NO syntaasin määrään ja aktiivisuuteen. Näiden verisuonten toimintaa parantavien vaikutusten ansiosta, α-MSH-analogit paransivat verisuonten toimintaa kokeellisissa tautimalleissa, joihin liittyy erityisesti endoteelin toiminnan häiriö kuten lihavuuden yhteydessä. Lisäksi havaitsimme, että α-MSH:n synteettinen analogi lisää veden ja natriumin erittymistä elimistöstä sekä vaikuttaa terapeuttisesti kohonneen verenpaineen hoidossa hiirillä. Nämä löydökset laajentavat ymmärrystämme melanokortiinien vaikutuksista verenkierron säätelyssä tuoden samalla näyttöä uusista hoitomahdollisuuksista sydän- ja verisuonisairauksissa.Siirretty Doriast

A means-corrected estimate for the Arctic sea-ice volume in 1990–2019

Decadal changes in sea-ice thickness are one of the most visible signs of climate variability and change. To gain a comprehensive understanding of mechanisms involved, long time series, preferably with good uncertainty estimates, are needed. Importantly, the development of accurate predictions of sea ice in the Arctic requires good observational products. To assist this, a new sea-ice thickness product by ESA Climate Change Initiative (CCI) is compared to a set of five ocean reanalysis (ECCO-V4r4, GLORYS12V1, ORAS5 and PIOMAS). The CCI product is based on two satellite altimetry missions, CryoSat-2 and ENVISAT, which are combined to the longest continuous satellite altimetry time series of Arctic-wide sea-ice thickness, 2002–2017. The CCI product performs well in the validation of the reanalyses: overall root-mean-square difference (RMSD) between monthly sea-ice thickness from CCI and the reanalyses ranges from 0.4–1.2 m. The differences are a sum of reanalysis biases, such as incorrect physics or forcing, as well as uncertainties in satellite altimetry, such as the snow climatology used in the thickness retrieval. The CCI and reanalysis basin-scale sea-ice volumes have a good match in terms of year-to-year variability and long-term trends but rather different monthly mean climatologies. These findings provide a rationale to construct a multi-decadal sea-ice volume time series for the Arctic Ocean and its sub-basins from 1990–2019 by adjusting the ocean reanalyses ensemble toward CCI observations. Such a time series, including its uncertainty estimate, provides new insights to the evolution of the Arctic sea-ice volume during the past 30 years.Peer reviewe

Kara and Barents sea ice thickness estimation based on CryoSat-2 radar altimeter and Sentinel-1 dual-polarized synthetic aperture radar

We present a method to combine CryoSat-2 (CS2) radar altimeter and Sentinel-1 synthetic aperture radar (SAR) data to obtain sea ice thickness (SIT) estimates for the Barents and Kara seas. From the viewpoint of tactical navigation, along-track altimeter SIT estimates are sparse, and the goal of our study is to develop a method to interpolate altimeter SIT measurements between CS2 ground tracks. The SIT estimation method developed here is based on the interpolation of CS2 SIT utilizing SAR segmentation and segmentwise SAR texture features. The SIT results are compared to SIT data derived from the AARI ice charts; to ORAS5, PIOMAS and TOPAZ4 ocean-sea ice data assimilation system reanalyses; to combined CS2 and Soil Moisture and Ocean Salinity (SMOS) radiometer weekly SIT (CS2SMOS SIT) charts; and to the daily MODIS (Moderate Resolution Imaging Spectro-radiometer) SIT chart. We studied two approaches: CS2 directly interpolated to SAR segments and CS2 SIT interpolated to SAR segments with mapping of the CS2 SIT distributions to correspond to SIT distribution of the PIOMAS ice model. Our approaches yield larger spatial coverage and better accuracy compared to SIT estimates based on either CS2 or SAR data alone. The agreement with modelled SIT is better than with the CS2SMOS SIT. The average differences when compared to ice models and the AARI ice chart SIT were typically tens of centimetres, and there was a significant positive bias when compared to the AARI SIT (on average 27 cm) and a similar bias (24 cm) when compared to the CS2SMOS SIT. Our results are directly applicable to the future CRISTAL mission and Copernicus programme SAR missions.Peer reviewe

Ekosysteemipalveluiden tutkimuksesta hallintaan – kirjallisuuskatsaus ja tapaustarkasteluita

Luonnonvara- ja luonnonsuojelupolitiikkaa on perinteisesti kehitetty toisistaan erillään, mutta kestävän kehityksen politiikan ja vuonna 2005 laaditun YK:n Vuosituhannen ekosysteemiarvion myötä on kiinnitetty aiempaa enemmän huomiota toimivien monimuotoisten ekosysteemien välttämättömyyteen ja ekosysteemien tuottamiin hyötyihin. Ihmisen riippuvuus ekosysteemien tuottamasta ruuasta, raaka-aineista, veden ja ravinteiden pidätyksestä, pienilmaston säätelystä ja virkistyksestä on tunnistettu tutkimuksessa sekä yhä enemmän myös politiikassa ja käytännön päätöksenteossa. Ekosysteemipalvelutarkastelujen tavoitteena on tuoda yhteen tieto ekosysteemien toiminnoista, tuki- ja säätelypalveluista, tuotantopalveluista, kulttuuripalveluista sekä luonnon monimuotoisuudesta, jotta palveluiden keskinäistä riippuvuutta voitaisiin arvioida ja kestävää käyttöä hallita. Ekosysteemipalveluita tarkastellaan ja ohjataan kuitenkin vielä varsin hajanaisesti, eikä uutta lähestymistapaa sovellettaessa aina osata hyödyntää jo olemassa olevia tieto- ja hallintajärjestelmiä. Tämä raportti kokoaa yhteen kansainvälisen tutkimuksen ekosysteemipalvelu-  lähestymistapoja ja käytännön esimerkkejä siitä, miten erilaiset suomalaiset luonnonvarojen ja maankäytön ohjaus- ja hallinta-  järjestelmät käsittelevät ekosysteemipalveluita. Raportin tarkoituksena on tuoda ajankohtainen sovellettava tietämys suomalaisten luonon-  varojen, maankäytön ja luonnonsuojelun päätöksentekijöiden ja asiantuntijoiden käyttöön. Raportin ensimmäisessä osassa tunnistetaan vakiintuneet tarkastelutavat ja nostetaan esiin sellaiset menetelmät, joiden soveltaminen on vasta alkutekijöissään. Kirjallisuuteen pohjaava katsaus esittelee ekosysteemipalveluiden tarkasteluja yhteiskunnan toiminnoissa ja hallinnan kohteena, mallinnuksella, paikkatieto-  tarkasteluilla ja maankäytön suunnittelussa, taloudellisella arvottamisella ja päätöksenteon tuessa. Raportin toisessa osassa havainnollistetaan ekosysteemipalveluiden sisällyttämistä päätöksentekoon ja luonnonvarojen hallintaan suomalaisten esimerkkien avulla. Luonnonvara-alan strategisten ohjelmien tarkastelu, pohjoiskarjalaisen suoalueen ekosysteemipalveluiden vertailu, Lounais-Suomen metsäluonnon monimuotoisuuden turvaamisen ekosysteemipalveluvaikutukset sekä ekosysteemipalvelujen huomioon ottaminen Helsingin Östersundomin ja Lahden Kytölän aluesuunnittelu-  prosessissa havainnollistavat päätöksenteon ja hallinnan keskeisiä kysymyksiä. Suomalaiset tarkastelut osoittavat, miten ekosysteemipalveluita muuttavaa päätöksentekoa voidaan tukea tunnistamalla, arvottamalla ja vertailemalla ekosysteemien tuottamia hyötyjä sekä käyttämällä indikaattoreita, paikkatietoanalyyseja ja niiden perusteella tuotettuja karttoja. Aineistojen ja tarkastelutapojen yhdistäminen vaatii teknistä osaamista ja voimavaroja sekä sektori- ja luonnonvarakohtaisten tiedonhallintajärjestelmien yleistämistä. Uusia tarkastelumenetelmiä tulee kehittää sekä olemassa olevien järjestelmien pohjalta että tarvittaessa kehittämällä uusia yhdentäviä menetelmiä. Samalla, kun osamalleja ja sektorikohtaisiin inventointi- ja seuranta-aineistoihin pohjautuvia tarkasteluja syvennetään ja hienosäädetään, joudutaan ekosysteemi- ja sektorirajat ylittävissä tarkasteluissa tyytymään todennäköisesti totuttua karkeampaan tietoon. Kuitenkin esimerkiksi paikkatietotarkastelut osoittavat yhdentämisen tuoman lisäarvon konkreettisesti. Vuoropuhelu eri mallien tuottajien ja tarkasteluja hyödyntävien päätöksentekijöiden ja osallisten välillä on tässä välttämätöntä

Melanocortin 3 receptor activation with [D-Trp8]-γ-MSH suppresses inflammation in apolipoprotein E deficient mice

The melanocortin MC1 and MC3 receptors elicit anti-inflammatory actions in leukocytes and activation of these receptors has been shown to alleviate arterial inflammation in experimental atherosclerosis. Thus, we aimed to investigate whether selective targeting of melanocortin MC3 receptor protects against atherosclerosis. Apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice were fed high-fat diet for 12 weeks and randomly assigned to receive either vehicle (n = 11) or the selective melanocortin MC3 receptor agonist [D-Trp(8)]-gamma-melanocyte-stimulating hormone ([D-Trp8]-γ-MSH; 15 μg/day, n = 10) for the last 4 weeks. Lesion size as well as macrophage and collagen content in the aortic root plaques were determined. Furthermore, leukocyte counts in the blood and aorta and cytokine mRNA expression levels in the spleen, liver and aorta were quantified. No effect was observed in the body weight development or plasma cholesterol level between the two treatment groups. However, [D-Trp8]-γ-MSH treatment significantly reduced plasma levels of chemokine (C-C motif) ligands 2, 4 and 5. Likewise, cytokine and adhesion molecule expression levels were reduced in the spleen and liver of γ-MSH-treated mice, but not substantially in the aorta. In line with these findings, [D-Trp8]-γ-MSH treatment reduced leukocyte counts in the blood and aorta. Despite reduced inflammation, [D-Trp8]-γ-MSH did not change lesion size, macrophage content or collagen deposition of aortic root plaques. In conclusion, the findings indicate that selective activation of melanocortin MC3 receptor by [D-Trp8]-γ-MSH suppresses systemic and local inflammation and thereby also limits leukocyte accumulation in the aorta. However, the treatment was ineffective in reducing atherosclerotic plaque size

Melanocortin 1 Receptor Deficiency in Hematopoietic Cells Promotes the Expansion of Inflammatory Leukocytes in Atherosclerotic Mice

Melanocortin receptor 1 (MC1-R) is expressed in leukocytes, where it mediates anti-inflammatory actions. We have previously observed that global deficiency of MC1-R signaling perturbs cholesterol homeostasis, increases arterial leukocyte accumulation and accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E knockout (Apoe-/-) mice. Since various cell types besides leukocytes express MC1-R, we aimed at investigating the specific contribution of leukocyte MC1-R to the development of atherosclerosis. For this purpose, male Apoe-/- mice were irradiated, received bone marrow from either female Apoe-/- mice or MC1-R deficient Apoe-/- mice (Apoe-/- Mc1re/e) and were analyzed for tissue leukocyte profiles and atherosclerotic plaque phenotype. Hematopoietic MC1-R deficiency significantly elevated total leukocyte counts in the blood, bone marrow and spleen, an effect that was amplified by feeding mice a cholesterol-rich diet. The increased leukocyte counts were largely attributable to expanded lymphocyte populations, particularly CD4+ T cells. Furthermore, the number of monocytes was elevated in Apoe-/- Mc1re/e chimeric mice and it paralleled an increase in hematopoietic stem cell count in the bone marrow. Despite robust leukocytosis, atherosclerotic plaque size and composition as well as arterial leukocyte counts were unaffected by MC1-R deficiency. To address this discrepancy, we performed an in vivo homing assay and found that MC1-R deficient CD4+ T cells and monocytes were preferentially entering the spleen rather than homing in peri-aortic lymph nodes. This was mechanistically associated with compromised chemokine receptor 5 (CCR5)-dependent migration of CD4+ T cells and a defect in the recycling capacity of CCR5. Finally, our data demonstrate for the first time that CD4+ T cells also express MC1-R. In conclusion, MC1-R regulates hematopoietic stem cell proliferation and tissue leukocyte counts but its deficiency in leukocytes impairs cell migration via a CCR5-dependent mechanism.</p

Pro-opiomelanocortin and its Processing Enzymes Associate with Plaque Stability in Human Atherosclerosis -Tampere Vascular Study

alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH) is processed from pro-opiomelanocortin (POMC) and mediates anti-inflammatory actions in leukocytes. alpha-MSH also promotes macrophage reverse cholesterol transport by inducing ATP-binding cassette transporters ABCA1 and ABCG1. Here we investigated the regulation of POMC and alpha-MSH expression in atherosclerosis. First, transcript levels of POMC and its processing enzymes were analyzed in human arterial plaques (n = 68) and non-atherosclerotic controls (n = 24) as well as in whole blood samples from coronary artery disease patients (n = 55) and controls (n = 45) by microarray. POMC expression was increased in femoral plaques compared to control samples as well as in unstable advanced plaques. alpha-MSH-producing enzyme, carboxypeptidase E, was down-regulated, whereas prolylcarboxypeptidase, an enzyme inactivating alpha-MSH, was up-regulated in unstable plaques compared to stable plaques, suggesting a possible reduction in intraplaque alpha-MSH levels. Second, immunohistochemical analyses revealed the presence of alpha-MSH in atherosclerotic plaques and its localization in macrophages and other cell types. Lastly, supporting the role of alpha-MSH in reverse cholesterol transport, POMC expression correlated with ABCA1 and ABCG1 in human plaque and whole blood samples. In conclusion, alpha-MSH is expressed in atherosclerotic plaques and its processing enzymes associate with plaque stability, suggesting that measures to enhance the local bioavailability of alpha-MSH might protect against atherosclerosis

Palmitoylethanolamide Promotes a Proresolving Macrophage Phenotype and Attenuates Atherosclerotic Plaque Formation

Objective Palmitoylethanolamide is an endogenous fatty acid mediator that is synthetized from membrane phospholipids by N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D. Its biological actions are primarily mediated by PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptors ) and the orphan receptor GPR55. Palmitoylethanolamide exerts potent anti-inflammatory actions but its physiological role and promise as a therapeutic agent in chronic arterial inflammation, such as atherosclerosis remain unexplored. Approach and Results First, the polarization of mouse primary macrophages towards a proinflammatory phenotype was found to reduce N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D expression and palmitoylethanolamide bioavailability. N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D expression was progressively downregulated in the aorta of apolipoprotein E deficient (ApoE(-/-)) mice during atherogenesis. N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D mRNA levels were also downregulated in unstable human plaques and they positively associated with smooth muscle cell markers and negatively with macrophage markers. Second, ApoE(-/-) mice were fed a high-fat diet for 4 or 16 weeks and treated with either vehicle or palmitoylethanolamide (3 mg/kg per day, 4 weeks) to study the effects of palmitoylethanolamide on early established and pre-established atherosclerosis. Palmitoylethanolamide treatment reduced plaque size in early atherosclerosis, whereas in pre-established atherosclerosis, palmitoylethanolamide promoted signs of plaque stability as evidenced by reduced macrophage accumulation and necrotic core size, increased collagen deposition and downregulation of M1-type macrophage markers. Mechanistically, we found that palmitoylethanolamide, by activating GPR55, increases the expression of the phagocytosis receptor MerTK (proto-oncogene tyrosine-protein kinase MER) and enhances macrophage efferocytosis, indicative of proresolving properties. Conclusions The present study demonstrates that palmitoylethanolamide protects against atherosclerosis by promoting an anti-inflammatory and proresolving phenotype of lesional macrophages, representing a new therapeutic approach to resolve arterial inflammation

Therapeutic Antibody Against Phosphorylcholine Preserves Coronary Function and Attenuates Vascular 18F-FDG Uptake in Atherosclerotic Mice

This study showed that treatment with a therapeutic monoclonal immunoglobulin-G1 antibody against phosphorylcholine on oxidized phospholipids preserves coronary flow reserve and attenuates atherosclerotic inflammation as determined by the uptake of 18F-fluorodeoxyglucose in atherosclerotic mice. The noninvasive imaging techniques represent translational tools to assess the efficacy of phosphorylcholine-targeted therapy on coronary artery function and atherosclerosis in clinical studies.</p

Kestävän kehityksen mukainen lääkepakkaus perustuu alumiinin kierrätykseen

Tässä katsauksessa selvitettiin primaarisen alumiinintuotannon sekä uudenlaisen kierrätysprosessin eli sekundaarisen alumiinintuotannon ympäristövaikutuksia keskittyen kasvihuonekaasupäästöjen eli ilmastonlämpenemispotentiaalin (global warming potential, GWP) tarkasteluun. Sekundaarisen alumiinin raaka-aineena arvioitiin lääkkeiden läpipainopakkauksia, joissa oleva alumiini menetetään nykyisin materiaalikierrosta sekajätteen mukana. Läpipainopakkausjätteen analysoitiin koostuvan alumiinista (10–12 p-%) sekä polymeereistä, pääsääntöisesti polyvinyylikloridista (PVC). Olemassa oleva laboratoriomittakaavan kierrätysprosessi erottaa alumiinin ja polymeerin toisistaan korkeajännityspulssitukseen perustuvan selektiivisen fragmentoinnin avulla. Tällöin alumiinin saanto on noin 88 prosenttia ja puhtaus 99,4 prosenttia. Menetelmän energiakulutus laboratoriokokeissa oli 7–7,9 kWh/kg, minkä lisäksi alumiinin sekundaarisulatus vaatii 0,75 kWh alumiinikilogrammaa kohden. Tutkimuksen perusteella voitiin todeta, että alumiinin kierrättäminen läpipainopakkauksista tuottaa lähtökohtaisesti pienemmän ilmaston lämpenemispotentiaalin kuin alumiinin tuottaminen primaariraaka-aineista. Alumiinintuotanto on hyvin energiaintensiivistä, minkä takia tuotantoalueen sähköntuotannon kasvihuonekaasupäästöillä on merkittävä vaikutus alumiinintuotannon ilmaston lämpenemispotentiaaliin. Kierrätysprosessin energiankulutus on paljon pienempi, joten alumiinin tehokas talteenotto on oleellista alumiinituotteiden ympäristökuorman pienentämiseksi. Suomessa tutkitun lääkepakkausalumiinin kierrätysprosessin ilmastonlämpenemispotentiaalin arvo on 2,21 CO2-ekv/kg perustuen todennettuihin laboratoriotuloksiin, kun taas teollisen mittakaavan toimijalla energiatehokkuuden ja täten ilmaston lämpenemispotentiaalin oletetaan olevan alhaisempi, 0,28 CO2-ekv/kg (kokeellisesti varmentamaton arvio). Kuitenkin primaarisen alumiinintuotannon päästöt ovat Norjassa jopa alhaisemmat verrattuna suomalaiseen kierrätysprosessiin johtuen Norjan sähköntuotannon alhaisemmastailmaston lämpenemispotentiaalista, 0,25 CO2-ekv/kg (tietokanta Ecoinvent 3.5 SP 39, 2018). Jos puolestaan läpipainopakkauksen kierrätyslaitos Suomessa käyttäisi fossiilisten polttoaineiden sijasta esimerkiksi uusiutuvaa energiaa tai ydinenergiaa, kierrätysprosessin päästöt olisivat hyvinkin kilpailukykyiset naapurimaiden primaarituotantoon verrattuna.Peer reviewe