Caracterização de um grupo de pacientes em risco para câncer de mama e ovário hereditários quanto à presença e frequência de rearranjos gênicos em BRCA1

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Enhanced Recovery After Surgery®: resultados iniciais da implementação do programa em cirurgia de cólon e fígado na Santa Casa de Porto Alegre, Brasil

The ERAS protocol aims to reduce the stress response associated with surgery.El protocolo ERAS tiene como meta reducir la respuesta al estrés asociada a cirugía.O protocolo ERAS visa reduzir a resposta ao estresse associada à cirurgi

Li-Fraumeni-like syndrome associated with a large BRCA1 intragenic deletion

Background: Li-Fraumeni (LFS) and Li-Fraumeni-like (LFL) syndromes are associated to germline TP53 mutations, and are characterized by the development of central nervous system tumors, sarcomas, adrenocortical carcinomas, and other early-onset tumors. Due to the high frequency of breast cancer in LFS/LFL families, these syndromes clinically overlap with hereditary breast cancer (HBC). Germline point mutations in BRCA1, BRCA2, and TP53 genes are associated with high risk of breast cancer. Large rearrangements involving these genes are also implicated in the HBC phenotype. Methods: We have screened DNA copy number changes by MLPA on BRCA1, BRCA2, and TP53 genes in 23 breast cancer patients with a clinical diagnosis consistent with LFS/LFL; most of these families also met the clinical criteria for other HBC syndromes. Results: We found no DNA copy number alterations in the BRCA2 and TP53 genes, but we detected in one patient a 36.4 Kb BRCA1 microdeletion, confirmed and further mapped by array-CGH, encompassing exons 9-19. Breakpoints sequencing analysis suggests that this rearrangement was mediated by flanking Alu sequences. Conclusion: This is the first description of a germline intragenic BRCA1 deletion in a breast cancer patient with a family history consistent with both LFL and HBC syndromes. Our results show that large rearrangements in these known cancer predisposition genes occur, but are not a frequent cause of cancer susceptibility.Brazilian National Institute of Science and Technology in OncogenomicsBrazilian National Institute of Science and Technology in Oncogenomics [FAPESP 2008/57887-9, CNPq 573589/08-9]Fundo de Incentivo a Pesquisa (FIP)Fundo de Incentivo a Pesquisa (FIPE)Hospital de Clinicas de Porto Alegre [04-081, 09-115]Hospital de Clinicas de Porto AlegreFAPERGS (Brazil)FAPERGS, BrazilCAPES [Process: 2317/10-9]CAPE

Genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2: A literature review

Women with mutations in the breast cancer genes BRCA1 or BRCA2 have an increased lifetime risk of developing breast, ovarian and other BRCA-associated cancers. However, the number of detected germline mutations in families with hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome is lower than expected based upon genetic linkage data. Undetected deleterious mutations in the BRCA genes in some high-risk families are due to the presence of intragenic rearrangements such as deletions, duplications or insertions that span whole exons. This article reviews the molecular aspects of BRCA1 and BRCA2 rearrangements and their frequency among different populations. An overview of the techniques used to screen for large rearrangements in BRCA1 and BRCA2 is also presented. The detection of rearrangements in BRCA genes, especially BRCA1, offers a promising outlook for mutation screening in clinical practice, particularly in HBOC families that test negative for a germline mutation assessed by traditional methods

Rastreamento de mutações patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 em pacientes brasileiras em risco para a síndrome de câncer de mama e ovário hereditários

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. É sabido que 5-10% de todos os casos de câncer de mama são hereditários, ou seja, causados principalmente por mutações germinativas em genes de predisposição. A identificação dos casos hereditários de câncer de mama é importante por várias razões. Primeiro, porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para o desenvolvimento de outros tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário, tornando a família informada dos riscos e cuidados que devem ter ao longo da vida e, terceiro pelas medidas de rastreamento intensivo e intervenção preventiva (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) que podem diminuir, significativamente, o risco de câncer em portadores de mutação. A síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama mais importante em número relativo de casos é a síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC do inglês Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome), associada a mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2. O diagnóstico molecular da síndrome HBOC é laborioso e caro devido à heterogeneidade molecular da doença que torna necessária a análise de toda a seqüência codificadora de ambos genes na maioria das populações. Alguns estudos recentes de caracterização molecular em pacientes HBOC no mundo e no Brasil sugeriram que determinadas mutações podem aparecer em maior freqüência o que justificaria uma abordagem inicial simplificada de rastreamento para estas alterações específicas. Os objetivos deste trabalho incluíram a verificação da prevalência de rearranjos gênicos em BRCA1 e de determinadas mutações fundadoras em BRCA1 e BRCA2 em famílias brasileiras de alto risco para a síndrome HBOC. Em um grupo de 175 indivíduos em risco nãorelacionados e de descendência não-judaica rastreados para as mutações 185delAG e 5382insC (BRCA1) e 6174delT (BRCA2) foram encontrados 7 portadores da mutação 5382insC (prevalência de 4%). Em um grupo de 90 indivíduos de risco nãorelacionados rastreados para rearranjos gênicos em BRCA1 pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) foram identificados 7 portadores de rearranjos gênicos (7.8%), os quais estão sendo caracterizados detalhadamente quanto aos exatos pontos de quebra e ocorrência prévia em outras populações. Os resultados apresentados indicam que os rearranjos gênicos em BRCA1 são relativamente freqüentes em famílias brasileiras com o fenótipo HBOC e estudos adicionais de rastreamento de rearranjos no gene BRCA2 poderão complementar essa análise e definir a validade e aplicabilidade do rastreamento de rearranjos gênicos como primeira abordagem nos indivíduos e famílias com a síndrome HBOC