“Acción de los metabolitos de la progesterona en el cáncer de ovario: en búsqueda de nuevas alternativas terapeúticas”.

El cáncer de ovario es la forma más letal de neoplasia ginecológica y la quinta causa de muerte por esta enfermedad en mujeres. En la Argentina se producen aproximadamente 2300 casos nuevos por año. Sin embargo, su carcinogénesis se encuentra entre las más ignoradas y menos comprendidas de todos los tumores que sufre la mujer. El presente proyecto aportará a la comprensión de los mecanismos involucrados en el cáncer de ovario, mediado por P4 y sus derivados, tanto a nivel proteómico como funcional, lo que podría derivar en nuevas alternativas para la prevención, diagnóstico o tratamiento. Se podrían proponer herramientas terapéuticas asociadas a la regulación del metabolismo de la P4. Los estudios pre-clínicos propuestos en este plan, son de vital importancia para el desarrollo de futuros estudios clínicos que podrían tener implicancias en el tratamiento de pacientes con cáncer

Pharmacological effect of one icv dose of Allopregnanolone in female rat: behavioural profile

We have previously observed that intracerebroventricular allopregnanolone (ALLO) injection produced an anxiolytic effect and inhibited sexual receptivity when the test was performed in a separate manner. Also, ALLO reverts learning deficit in female rats in the hippocampi. To study the behavioral effects of an acute treatment with ALLO in the right lateral ventricle we used two approaches: a- A battery test to analyze the anxiety and mating behavior. And b- The avoidance test and novel object recognition test to evaluate its effect on memory and learning. Ovariectomized rats were injected with estrogen and progesterone. After it ALLO or vehicle were administered into the right lateral ventricle. To reach the objective (a) rats were put in a sequential battery test in the next order: 1-Open field. 2- Plus maze task. 3- Mating behavior. For the aim (b) it was performed a Novel Object Recognition Test and Step-down Inhibitory Avoidance Task. ALLO did not affect locomotors-exploratory behavior. Animals treated with ALLO, spent more time and had more entries into the open arm in a plus maze task and lordosis quotient was lower than in the control group. ALLO increased the latency in step down test and had no effects on discrimination index test in NORT. Here we demonstrated that one pharmacological dose of ALLO in ovariectomized primed rats is enough to generate all changes observed in the battery test. Moreover, the acute treatment with ALLO in lateral ventricle enhanced the memory acquisition in an avoidance task.Fil: Pelegrina, Laura Tatiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Escudero, Carla Gimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Giuliani, Fernando Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: García Menéndez, Sebastián Marcelo Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Cabrera Kreiker, Ricardo Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Laconi, Myriam Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

A single dose of allopregnanolone affects rat ovarian morphology and steroidogenesis

Allopregnanolone, a progesterone metabolite, is one of the best characterized neurosteroids. In a dose that mimics serum levels during stress, allopregnanolone inhibits sexual receptivity and ovulation and induces a decrease in luteinizing hormone levels. The aim of this work was to examine the effect of an intracerebroventricular administration of allopregnanolone on ovarian morphophysiology; serum and tissue levels of progesterone and estrogen; and enzymatic activity of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 20α-hydroxysteroid dehydrogenase and 3α-hydroxysteroid oxido-reductase in the ovary and in the medial basal hypothalamus on the morning of estrus. Ovarian morphology was analyzed under light microscopy. The hormone assays were performed by radioimmunoassay. The enzymatic activities were measured by spectrophotometric analysis. The morphometric analysis revealed that, in allopregnanolone-treated animals, the number of secondary and Graafian follicles was decreased, whereas that of atretic follicles and cysts was significantly increased. Some cysts showed luteinized unruptured follicles. There were no differences in the number of tertiary follicles or corpora lutea in comparison with the corresponding control groups. In allopregnanolone-treated animals, progesterone serum levels were increased, whereas ovarian progesterone levels were decreased. Moreover, 3β-HSD and 3α-HSOR enzymatic activities were increased in the medial basal hypothalamus, whereas ovarian levels were decreased. The enzyme 20α-hydroxysteroid dehydrogenase showed the opposite profile. The results of this study showed that allopregnanolone interferes on ovarian steroidogenesis and ovarian morphophysiology in rats, providing a clear evidence for the role of this neurosteroid in the control of reproductive function under stress situations.Fil: Pelegrina, Laura Tatiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Cáceres Gimenez, Antonella Rosario Ramona. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Giuliani, Fernando Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Asensio, Joana Antonela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Parborell, Maria Fernanda Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Laconi, Myriam Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

Autoantibodies against muscarinic receptors in breast cancer. Its role in tumor angiogenesis.

The presence of autoantibodies in cancer has become relevant in recent years. We demonstrated that autoantibodies purified from the sera of breast cancer patients activate muscarinic acetylcholine receptors in tumor cells. Immunoglobulin G (IgG) from breast cancer patients in T1N0Mx stage (tumor size¡Ü2 cm, without lymph node metastasis) mimics the action of the muscarinic agonist carbachol stimulating MCF-7 cell proliferation, migration and invasion. Angiogenesis is a central step in tumor progression because it promotes tumor invasion and metastatic spread. Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) is the main angiogenic mediator, and its levels have been correlated with poor prognosis in cancer. The aim of the present work was to investigate the effect of T1N0Mx-IgG on the expression of VEGF-A, and the in vivo neovascular response triggered by MCF-7 cells, via muscarinic receptor activation. We demonstrated that T1N0Mx-IgG (10−8 M) and carbachol (10−9 M) increased the constitutive expression of VEGF-A in tumor cells, effect that was reverted by the muscarinic antagonist atropine. We also observed that T1N0Mx-IgG and carbachol enhanced the neovascular response produced by MCF-7 cells in the skin of NUDE mice. The action of IgG or carbachol was reduced in the presence of atropine. In conclusion, T1N0Mx-IgG and carbachol may promote VEGF-A production and neovascularization induced by breast tumor cells via muscarinic receptors activation. These effects may be accelerating breast tumor progression.Fil: Lombardi, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Invest.cientif.y Tecnicas. Oficina de Coordinacion Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacologicos y Botánicos; Argentina;Fil: Negroni, María Pía.Fil: Pelegrina, Laura Tatiana. Consejo Nacional de Invest.cientif.y Tecnicas. Oficina de Coordinacion Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacologicos y Botánicos; Argentina;Fil: Castro, Maria Ester. Consejo Nacional de Invest.cientif.y Tecnicas. Oficina de Coordinacion Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacologicos y Botánicos; Argentina;Fil: Fiszman, Gabriel Leon. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Dr.Ángel Roffo"; Argentina;Fil: Azar, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Dr.Ángel Roffo"; Argentina;Fil: Cresta Morgado Carlos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Dr.Ángel Roffo"; Argentina;Fil: Sales Maria Elena. Consejo Nacional de Invest.cientif.y Tecnicas. Oficina de Coordinacion Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacologicos y Botánicos; Argentina

Efecto de los 4-pregnenos (derivados de la progesterona) sobre el comportamiento biológico de líneas celulares derivadas tumores de ovario

El cáncer de ovario es la forma más letal de neoplasia ginecológica y la quinta causa de muerte por esta enfermedad en mujeres. Alrededor de un 90% de los cánceres de ovario son de origen epitelial. En la actualidad existen evidencias controversiales acerca del rol de progesterona en la carcinogénesis ovárica. Esta hormona puede ser metabolizada en los derivados 4-preg nenos, 3α-di-hidroprogesterona (3HP) y 20α-dihidroprogesterona (20HP), o en los derivados 5α pregnanos (allopregnanolona). En cáncer de mama se ha demostrado que los derivados de la progesterona podían tener efectos pro-tumorales (5-pregnanos) o anti-tumorales (4-pregnenos). A su vez, existe una mayor producción de los derivados 5-pregnanos que de los 4-pregnenos en células y tejidos tumorigénicos de mama. Nosotros demostramos que allopregnanolona tiene un efecto pro-tumoral en dos líneas celulares derivadas de pa cientes con cáncer de ovario, IGROV-1 y SKOV-3

Efecto de los 4-pregnenos (derivados de la progesterona) sobre el comportamiento biológico de líneas celulares derivadas tumores de ovario

Comunicación científica en formato ORAL, realizada en las III Jornadas Internacionales de Investigación, Ciencia y Universidad y las XII Jornadas de Investigación UMaza, en el Bloque de comunicaciones científicas: "BIOLOGÍA MOLECULAR, BIOQUÍMICA E INMUNOLOGÍA", el mismo fue moderado por el Dr. CRISTIAN QUINTERO. Las jornadas se llevaron adelante desde 19 al 23 de octubre del 2020 en formato totalmente virtual bajo plataforma Zoom y fueron transmitidas por el canal YouTube de la UMaza y el Facebook del Área de Ciencia y Técnica UMaza (Somos Ciencia y Técnica UMaza)

Rol dual de allopregnanolona en la proliferación y migración de células cáncer de mama humano, T47-D

El cáncer de mama es el de mayor incidencia y letalidad en mujeres. La progesterona ha sido relacionados con el cáncer de mama. El entendimiento de sus efectos ha sido mayormente relacionado con la presencia de sus receptores. La progesterona puede ser metabolizada por la acción irreversible de la 5α-reductasa en dihidroprogesterona. A su vez, la dihidroprogesterona puede ser convertida en allopregnanolona por la acción de la 3α-hidroxiesteroide oxidoreductasa. Allopregnanolona es un metabolito activo de la progesterona y su concentración en el suero fluctua de manera similar a la progesterona. Previamente demostramos que allopregnanolona regula la migración y mielinización en células Schwann a través de FAK y Src; y que allopregnanolona promueve la proliferación, la capacidad clonogénica (efectos a largo plazo) y migración en células tumorales ováricas. Otros autores relacionaron este metabolito con la progresión tumoral en melanoma y glioblastoma

Erratum: A single dose of allopregnanolone affects rat ovarian morphology and steroidogenesis((2017) 153 (75–83) DOI: 10.1530/REP-16-0463)

Allopregnanolone, a progesterone metabolite, is one of the best characterized neurosteroids. In a dose that mimics serum levels during stress, allopregnanolone inhibits sexual receptivity and ovulation and induces a decrease in luteinizing hormone levels. The aim of this work was to examine the effect of an intracerebroventricular administration of allopregnanolone on ovarian morphophysiology, serum and tissue levels of progesterone and estrogen, and enzymatic activity of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 20α-hydroxysteroid dehydrogenase and 3α?hydroxysteroid oxido-reductase in the ovary and in the medial basal hypothalamus on the morning of estrus. Ovarian morphology was analyzed under light microscopy. The hormone assays were performed by radioimmunoassay. The enzymatic activities were measured by spectrophotometric analysis. The morphometric analysis revealed that, in allopregnanolone-treated animals, the number of secondary and Graafian follicles was decreased while that of atretic follicles and cysts was significantly increased. Some cysts showed luteinized unruptured follicles. 18 There were no differences in the number of tertiary follicles or corpora lutea in comparison with the corresponding control groups. In allopregnanolone-treated animals, progesterone serum levels were increased, while ovarian progesterone levels were decreased. Moreover, 3β-HSD and 3α-HSOR enzymatic activities were increased in the medial basal hypothalamus while ovarian levels were decreased. The enzyme 20α-hydroxysteroid dehydrogenase showed the opposite profile. The results of this study showed that allopregnanolone interferes on ovarian steroidogenesis and ovarian morphophysiology inrats, providing a clear evidence for the role of this neurosteroid in the control of reproductive function under stress situations.Fil: Pelegrina, Laura Tatiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Cáceres, Antonella Rosario Ramona. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Asensio, Joana Antonela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Parborell, Maria Fernanda Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Laconi, Myriam Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

Rol dual de allopregnanolona en la proliferación y migración de células de cáncer de mama humano, T47-D

El cáncer de mama es el de mayor incidencia y letalidad en mujeres, la progesterona (P4) y sus receptores han sido relacionados con este. La P4 puede ser metabolizada por acción irreversible de la enzima 5α-reductasa en dihidroprogesterona, que a su vez, puede transformarse en allopregnanolona (ALLO) por la acción de la 3α-hidroxiesteroide oxidoreductasa. ALLO es un metabolito activo de la progesterona y su concentración en el suero fluctúa de manera similar a la progesterona. Previamente demostramos que ALLO regula la migración y la mielinización en células de Schwann a través de FAK y Src; y que ALLO promueve la proliferación, la capacidad clonogénica (efectos a largo plazo) y migración en células tumorales ováricas. Los efectos de ALLO en el cáncer de mama son desconocidos en la actualidad