Brucella beta 1,2 cyclic glucan is an activator of human and mouse dendritic cells

Bacterial cyclic glucans are glucose polymers that concentrate within the periplasm of alpha-proteobacteria. These molecules are necessary to maintain the homeostasis of the cell envelope by contributing to the osmolarity of Gram negative bacteria. Here, we demonstrate that Brucella beta 1,2 cyclic glucans are potent activators of human and mouse dendritic cells. Dendritic cells activation by Brucella beta 1,2 cyclic glucans requires TLR4, MyD88 and TRIF, but not CD14. The Brucella cyclic glucans showed neither toxicity nor immunogenicity compared to LPS and triggered antigen-specific CD8(+) T cell responses in vivo. These cyclic glucans also enhanced antigen-specific CD4(+) and CD8(+) T cell responses including cross-presentation by different human DC subsets. Brucella beta 1,2 cyclic glucans increased the memory CD4(+) T cell responses of blood mononuclear cells exposed to recombinant fusion proteins composed of anti-CD40 antibody and antigens from both hepatitis C virus and Mycobacterium tuberculosis. Thus cyclic glucans represent a new class of adjuvants, which might contribute to the development of effective antimicrobial therapies

Les récepteurs multimériques, de nouvelles cibles pour l’industrie pharmaceutique

Les cytokines et facteurs de croissance cellulaires sont décrits pour jouer un rôle majeur dans de nombreuses conditions pathologiques. Quelques produits de recombinaison ont démontré des activités thérapeutiques puissantes, par exemple dans l’arthrite pour l’anti-TNF (anticorps et récepteur soluble) ou dans le cancer pour l’interleukine-2 et sont maintenant disponibles en thérapeutique humaine. Toutefois les difficultés qui existent au niveau de la production, des conditions de traitement, des précautions d’usage et du coût final de traitement ont incité l’industrie pharmaceutique à développer la recherche de petites molécules de synthèse pouvant remplacer ou inhiber l’action des ligands naturels. Au cours des 5 dernières années une série de publications a démontré que des petits peptides (jusqu’à 20 acides aminés) et des produits de synthèse non peptidiques pouvaient remplacer in vitro comme in vivo certaines cytokines et certains facteurs de croissance cellulaire. La sélection de ces produits a été faite en utilisant des techniques nouvelles de triage comme les banques de phages et les essais par gènes reporteurs. Les composés actuellement sélectionnés sont surtout des agonistes et stimulent les signaux d’activation cellulaire d’une manière strictement identique à celle des ligands naturels. Ces résultats ont montré que, au moins pour certaines cytokines et certains facteurs de croissance cellulaire, l’activité biologique des protéines pouvait être imitée par des produits de synthèse de faible masse molaire. Les prochaines étapes devront permettre de sélectionner des produits pouvant être étudiés dans des études cliniques chez l’Homme

Inflammasomes and Natural Ingredients towards New Anti-Inflammatory Agents.

International audienceInflammasomes are a family of proteins in charge of the initiation of inflammatory process during innate immune response. They are now considered major actors in many chronic inflammatory diseases. However, no major drug focusing on this target is currently on the market. Among the various approaches aiming to control this major metabolic pathway, compounds aiming to modify the intracellular antioxidant profile appear to be promising. This can be obtained by "light" antioxidants able to induce natural antioxidant response of the cell itself. This review will give an overview of the current available information on this promising pharmacology approach

Compte rendu de la sortie de la section botanique dans le Val de Loire (Cher et Nièvre) et la Puisaye (Yonne et Loiret), les 9 et 10 septembre 2006

Dutartre Gilles, Jubault Patrick. Compte rendu de la sortie de la section botanique dans le Val de Loire (Cher et Nièvre) et la Puisaye (Yonne et Loiret), les 9 et 10 septembre 2006. In: Bulletin mensuel de la Société linnéenne de Lyon, 77ᵉ année, n°5-6, Mai-juin 2008. pp. 92-96

Compte rendu de la sortie de la section botanique dans le Val de Loire (Cher et Nièvre) et la Puisaye (Yonne et Loiret), les 9 et 10 septembre 2006

Dutartre Gilles, Jubault Patrick. Compte rendu de la sortie de la section botanique dans le Val de Loire (Cher et Nièvre) et la Puisaye (Yonne et Loiret), les 9 et 10 septembre 2006. In: Bulletin mensuel de la Société linnéenne de Lyon, 77ᵉ année, n°5-6, Mai-juin 2008. pp. 92-96

Le LF 15-0195, un immunosupresseur analogue à la 15-déoxyspergualine, a un effet bénéfique sur le développement de l'autoimmunité chez le rat (étude des mécanismes d'action)

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

Recherche du mécanisme d'action moléculaire de l'agent hypocholestérolémiant et anti-athéromateux, LF 08-0133

L'athérosclérose est due à une accumulation de lipides dans la paroi vasculaire et conduit à un accident cardio- ou cérébro-vasculaire. Un de ses facteurs de risque majeurs est l'hypercholestérolémie, ainsi les traitements actuels sont hypocholestérolémiants. Malgré les drogues existantes, les maladies cardio-vasculaires restent la cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés.Le LF 08-0133 est un produit original des Laboratoires Fournier ayant une activité hypocholestérolémiante, anti-athéromateuse et d'inhibition d'absorption intestinale du cholestérol (IAIC) in vivo.Le but de ce travail est la recherche du mécanisme d'action moléculaire du LF 08-0133. D'abord, l'identification de gènes cibles du produit chez la souris dans l'intestin, le foie et l'aorte a été menée. Parmi de nombreux gènes étudiés du métabolisme du cholestérol, aucun ne voit son expression modifiée par le LF 08-0133 de façon directe. Selon la technique globale d'étude d'expression (RAP-PCR), la drogue ne modifie pas l'expression de gènes dans l'intestin. Cependant, l'hypothèse de modification d'expression ne peut pas être exclue totalement car le transcriptome entier n'a pas été exploré. Le mécanisme d'IAIC a ensuite été étudié en recherchant d'éventuelles protéines cibles intestinales du LF 08-0133. La chromatographie d'affinité avec immobilisation du produit sur une colonne, a permis de purifier 11 bandes protéiques dont l'identification est en cours. Enfin, pour développer un modèle in vitro, l'activité IAIC du LF 08-0133 a été testée sur les cellules Caco-2 (entérocyte), mais le produit s'est révélé inactif.Ainsi, le mécanisme d'action du LF 08-0133 ne semble pas résider dans la régulation de l'expression de gènes, mais pourrait consister en une interaction du produit avec une/des protéine(s) de la muqueuse intestinale. Un des organes cibles du produit semble être l'intestin. Des études supplémentaires sont nécessaires afin d'identifier les cibles moléculaires du LF 08-0133.Atherosclerosis is a disease characterised by lipid accumulation in the vascular wall leading to heart attack or stroke. Hypercholesterolemia is an important risk factor and current treatments are largely based on cholesterol lowering. In spite of proven efficacy of existing drugs, cardiovascular disease still remains the most common cause of death in industrialized countries.LF 08-0133 is an original compound from Fournier Laboratories with hypocholesterolemic and antiatherosclerotic properties. It has further been shown to be an intestinal cholesterol absorption inhibitor (ICAI) in vivo.The aim of this work is to determine the molecular mechanism of action of LF 08-0133. Firstly, the identification of target genes of this compound was attempted in the intestine, liver and aorta of mice. Among the numerous genes of cholesterol metabolism investigated, there was no direct modification of gene expression by LF 08-0133. Additionally, based on the broad gene expression technique employed (RAP-PCR), the compound did not modulate gene expression in the intestine. This does not totally exclude the hypothesis of modification of expression, as the technique employed did not permit a complete coverage of the transcriptome. Secondly, the ICAI mechanism of the drug was investigated by attempting to identify potential intestinal target proteins. LF 08-0133 column immobilisation and subsequent affinity chromatography resulted in the isolation of 11 intestinal protein bands, which are currently being identified. Finally, in an attempt to develop an in vitro model, the ICAI activity of LF 08-0133 was tested in Caco-2 cells (enterocyte) and the drug was found to be inactive.The LF 08-0133 molecular mechanism of action does not appear to involve the regulation of gene expression, but could result from drug intestinal protein interactions. The Intestine appears to be one of target organs of the compound. Further studies are needed to identify molecular targets of LF 08-0133.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Nutritional prevention by dietary resveratrol as chemopreventive agent: application to colorectal cancers

Resveratrol (3,4',5 tri-hydroxystilbene) is a plant phytoalexin produced in massive amount in grapevine skin in response to stress such as UV, phytosanitary treatment, and mostly following infection by Bothrytis cinerea. In this later case, the production of resveratrol inhibits the proliferation of the pathogen, thereby acting as a natural antifungal. Many experimental studies have reported interesting properties of trans-resveratrol as a preventive agent against important pathologies i.e. vascular diseases, cancers, viral infection or neurodegenerative processes. In addition, several epidemiological studies indicated that resveratrol would be the main microcomponent of wine leading health benefits such as prevention of vaso-coronary diseases and cancer (so called the "French paradox"). Resveratrol prevents (or delays) carcinogenesis by inhibiting the three phases of cancer process: initiation, promotion, progression and invasion phases. It also exhibits pro-apoptic properties especially towards colorectal cancers. Importantly, resveratrol is not toxic in animal models even at high dosage. Moreover, plasmatic concentrations of resveratrol would to be sufficient for anti-invasive activity. The enterohepatic blood recirculation contributes to a delayed elimination of the molecule from the body which can also show a prolonged effect enhanced by its binding to plasmatic proteins. Interestingly resveratrol can sensitize to low doses of cytotoxic drugs and so provide new approaches to enhance the efficacy of anticancer therapy in human cancers

Effect of commercially available Plant Defence Stimulators (PDS) on human innate immunity

International audiencePDS (Plant defence stimulators) constitute a recent alternative to pesticides used for crop protection. These compounds called elicitors are of diverse nature, but they all act by stimulating innate immune system of plants. So, plants can better fight pathogens. Furthermore, there are many similarities in pathogen perception systems and cellular signalling in plants and animals. It is well established that many elicitors stimulate both human and plant innate immunity (Zipfel and Felix, 2005). Therefore, it is likely that human innate immunity could be modulated by PDS. The aim of this study is to evaluate pro/anti-inflammatory activity of five different commercially available PDS on human cell models. We studied the pro/anti-inflammatory effect of PDS (Bion® 50WG, Stifenia...) on human peripheral blood mononuclear cells (PBMC). These cells are exposed during twenty hours to various concentrations of PDS or their corresponding active molecules. Pro-inflammatory action is evaluated by measuring the quantity of the inflammatory cytokine IL-1β in the cells supernatants using ELISA test. To study anti-inflammatory effect, we used PBMC treated with LPS to trigger a basal inflammatory response. We then checked if PDS delivered at the same time as LPS modified IL-1β production. In addition, in all the experiments, the viability is evaluated with a XTT test. PDS, which were however used at equal or lower concentrations than in the fields, show different profiles in terms of cytotoxicity and inflammatory modulation. For example, Stifenia was slightly cytotoxic at 1 mg/ml and pro-inflammatory at 0,3 and 1 mg/ml concentrations. Conversely, Bion® 50WG at dosages from 0,3 mg/ml dose-dependently inhibited IL-1β production and proved to be anti-inflammatory. Interestingly, some active molecules have not the same inflammatory profile than their respective formulated PDS from the market. Our results indicate that PDS can differently interact with human innate immunity. We hope to use these particularities to better understand the innate immunity pathways that could be common in plants and animals