Digoxin and platelet activation in patients with atrial fibrillation: In vivo and in vitro study

Background-Digoxin use was shown to be associated with an increased risk of cardiovascular events in atrial fibrillation (AF). We hypothesized that digoxin may affect cardiovascular risk by increasing platelet activation. Methods and Results-Post hoc analysis of a prospective study of anticoagulated patients with AF. Patients were divided into 2 groups balanced for age, sex, and cardiovascular risk factors: digoxin users (n=132) and nonusers (n=388). Urinary excretion of 11‐dehydro‐thromboxane B2 (TxB2), a marker of platelet activation, and serum digoxin concentration (SDC) were measured. In vitro experiments were performed on platelets from healthy subjects and AF patients, which were incubated with scalar doses of digoxin (0.6-2.4 ng/mL) with or without prestimulation with a sub‐threshold of collagen. Median 11‐dehydro‐TxB2 was 105.0 (interquartile range, 60.0-190.0) ng/mg creatinine, and median SDC was 0.65 (interquartile range, 0.40-1.00) ng/mL. Urinary 11‐dehydro‐TxB2 and SDC were correlated (rs=0.350, P<0.001). Patients in the upper tertile of SDC showed higher 11‐dehydro‐TxB2 compared with non-digoxin users (P=0.019). In vitro study showed an increased basal platelet activation in patients with AF compared with healthy subjects. Digoxin (2.4 ng/mL) induced calcium mobilization, PAC‐1 (procaspase‐activating compound 1) and platelet aggregation in AF patients but not in healthy subjects. After pretreatment with a sub‐threshold of collagen, digoxin dose‐dependent induced calcium mobilization, arachidonic acid release, TxB2 biosynthesis, PAC‐1 and soluble platelet selectin expression, and platelet aggregation, which were inhibited by antibody against digoxin. Conclusions-We found a significant in vivo correlation between SDC and platelet activation. Supratherapeutic SDC increased in vitro platelet aggregation via calcium‐related phospholipase A2 phosphorylation. Our findings may have clinical implications for AF patients treated with digoxin

Del libro didáctico a la secuencia de formación: propuestas de intervención pedagógica

Esta nueva propuesta se constituye como una continuidad del proyecto El libro didáctico como material para la enseñanza de portugués LE - Perspectivas políticas: industria editorial y trabajo simbólico, culminado en 2011 y al mismo tiempo como una nueva etapa de investigación y producción de los materiales de estudio del PLE. El trabajo de análisis de los libros didácticos de portugués LE nos proporcionó bases teóricometodológicas para la reflexión sobre las configuraciones textuales, discursivas y semióticas en torno de la enseñanza del portugués como lengua extranjera en la Argentina y en nuestra región. Sin embargo, consideramos que nuestra tarea de investigación debe avanzar hacia una propuesta de intervención pedagógica que ayude a explorar nuevas estrategias y prácticas de comprensión y producción, a partir de materiales que favorezcan aprendizajes significativos. En esta instancia se propone profundizar las confrontaciones críticas entre las matrices discursivas de los LD y las experiencias educativas posibles de desplegarse en las aulas, tratando de eludir los modos estereotipados de abordar la enseñanza del PLE esto es, reelaborar y resignificar series de ejercitación gramaticales automatizadas y repetitivas; revisar y reinventar las modalidades de mediación narrativa y de sus lazos con otros universos discursivos que den cuenta de las identidades culturales de la brasilidad; cuestionar y poner en tensión la relación entre la lengua nacional, internacional y extranjera, las formas estandarizadas y locales con las producciones discursivas sociales disponibles; y los modos discursivos y genéricos en los cuales las autorías y las figuras de lectores se inscriben en los materiales de estudio. El punto de vista del AD, en relaciones transdisciplinarias con la glotopolítica, la semiótica y otras perspectivas críticas de la cultura y la educación, permitirá resituar, e interpretar alternativas didácticas para reorientar tanto los procesos de formación docente cuanto las experiencias áulicas en el contexto regional del Mercosur. En términos programáticos se expandirán los recorridos por diversos archivos discursivos y de tecnologías de la información y la comunicación vinculados a la LP; en este sentido, se deja abierta la posibilidad de incluir libros didácticos de reciente edición y archivos textuales en diferentes soportes tecnológicos que contrasten significativamente con el corpus ya analizado. Se trabajará en la elaboración de propuestas de intervención para la enseñanza de PLE que ponderen críticamente los posicionamientos ideológicos respecto de la lengua y las textualidades y propicien la condición dialógica del quehacer educativo. Dichas propuestas serán consideradas como secuencias de formación, entendidas como focos del proceso semiótico y polisémico de los saberes implicados en el aprendizaje de una lengua extranjera. Se discutirán criterios selectivos y operativos UNaM – FHyCS – SInvyP Acreditación de Proyectos de Investigación 5 de construcción de dichas secuencias en su dimensión curricular pedagógica y en escalas graduales e integradas de prácticas con el PLE

El libro didáctico como material para la enseñanza del portugués LE. Perspectivas políticas: industria editorial y trabajo simbólico. 16H268

Actividades desarrolladas durante el período: Discusiones grupales de algunos postulados generales y compartidos entre las líneas de trabajo del Proyecto; indagaciones en cada una de las líneas de trabajo explorando el corpus.(Relatorías y Notas de reflexiones de los integrantes); reseñas críticas de los materiales del corpus en proceso de análisis; mapeo inicial de los géneros discursivos implicados en los LDs. analizados, de los que provienen los sub-córpora; presentaciones de avances en reuniones y congresos; incorporación de nuevos materiales bibliográficos

Serum Albumin Is Inversely Associated With Portal Vein Thrombosis in Cirrhosis

We analyzed whether serum albumin is independently associated with portal vein thrombosis (PVT) in liver cirrhosis (LC) and if a biologic plausibility exists. This study was divided into three parts. In part 1 (retrospective analysis), 753 consecutive patients with LC with ultrasound-detected PVT were retrospectively analyzed. In part 2, 112 patients with LC and 56 matched controls were entered in the cross-sectional study. In part 3, 5 patients with cirrhosis were entered in the in vivo study and 4 healthy subjects (HSs) were entered in the in vitro study to explore if albumin may affect platelet activation by modulating oxidative stress. In the 753 patients with LC, the prevalence of PVT was 16.7%; logistic analysis showed that only age (odds ratio [OR], 1.024; P = 0.012) and serum albumin (OR, -0.422; P = 0.0001) significantly predicted patients with PVT. Analyzing the 112 patients with LC and controls, soluble clusters of differentiation (CD)40-ligand (P = 0.0238), soluble Nox2-derived peptide (sNox2-dp; P &lt; 0.0001), and urinary excretion of isoprostanes (P = 0.0078) were higher in patients with LC. In LC, albumin was correlated with sCD4OL (Spearman's rank correlation coefficient [r(s)], -0.33; P &lt; 0.001), sNox2-dp (r(s), -0.57; P &lt; 0.0001), and urinary excretion of isoprostanes (r(s), -0.48; P &lt; 0.0001) levels. The in vivo study showed a progressive decrease in platelet aggregation, sNox2-dp, and urinary 8-iso prostaglandin F2 alpha-III formation 2 hours and 3 days after albumin infusion. Finally, platelet aggregation, sNox2-dp, and isoprostane formation significantly decreased in platelets from HSs incubated with scalar concentrations of albumin. Conclusion: Low serum albumin in LC is associated with PVT, suggesting that albumin could be a modulator of the hemostatic system through interference with mechanisms regulating platelet activation

El libro didáctico como material para la enseñanza del portugués LE. Perspectivas políticas: industria editorial y trabajo simbólico. Informes Finales 16H268

Actividades realizadas durante el período 2011: a. Reuniones semanales de estudio y discusión grupal sobre algunos postulados generales y compartidos entre las líneas de trabajo del Proyecto y de aspectos metodológicos y procedimentales. b. Desarrollo de líneas investigativas en distintas dimensiones y con referencia a puntos compartidos, en construcción de una trama que articule análisis e interpretaciones. c. Reelaboración de las tramas analíticas en forma de Matrices Discursivas, que sintetizan los aspectos interpretativos relevantes de cada línea del proyecto. d. Balance bibliográfico final del proyecto: distinciones del conjunto consultado y de referencia. e. Indagaciones en cada una de las líneas de trabajo, actualización de reseñas críticas de la serie textual escogida, y exploraciones del corpus. (Informes de cada grupo de trabajo. (ANEXO I) f. Presentaciones de avances en reuniones y congresos. Trabajos en Maestrías. Relatorías académicas de los integrantes. (ANEXO II

Epigallocatechin-3-gallate and tetracycline differently affect ataxin-3 fibrillogenesis and reduce toxicity in spinocerebellar ataxia type 3 model

The polyglutamine (polyQ)-containing protein ataxin-3 (AT3) triggers the neurodegenerative disease spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) when its polyQ tract is expanded beyond a critical length. This results in protein aggregation and generation of toxic oligomers and fibrils. Currently, no effective treatment is available for such and other polyQ diseases. Therefore, plenty of investigations are being carried on to assess the mechanism of action and the therapeutic potential of anti-amyloid agents. The polyphenol compound epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and tetracycline have been shown to exert some effect in preventing fibrillogenesis of amyloidogenic proteins. Here, we have incubated an expanded AT3 variant with either compound to assess their effects on the aggregation pattern. The process was monitored by atomic force microscopy and Fourier transform infrared spectroscopy. Whereas in the absence of any treatment, AT3 gives rise to amyloid \u3b2-rich fibrils, whose hallmark is the typical glutamine side-chain hydrogen bonding, when incubated in the presence of EGCG it generated soluble, SDS-resistant aggregates, much poorer in \u3b2-sheets and devoid of any ordered side-chain hydrogen bonding. These are off-pathway species that persist until the latest incubation time and are virtually absent in the control sample. In contrast, tetracycline did not produce major alterations in the structural features of the aggregated species compared with the control, but substantially increased their solubility. Both compounds significantly reduced toxicity, as shown by the MTT assay in COS-7 cell line and in a transgenic Caenorhabditis elegans strain expressing in the nervous system an AT3 expanded variant in fusion with GFP

P2RY1/ALK3-Expressing Cells within the Adult Human Exocrine Pancreas Are BMP-7 Expandable and Exhibit Progenitor-like Characteristics

Summary: Treatment of human pancreatic non-endocrine tissue with Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP-7) leads to the formation of glucose-responsive β-like cells. Here, we show that BMP-7 acts on extrainsular cells expressing PDX1 and the BMP receptor activin-like kinase 3 (ALK3/BMPR1A). In vitro lineage tracing indicates that ALK3+ cell populations are multipotent. PDX1+/ALK3+ cells are absent from islets but prominently represented in the major pancreatic ducts and pancreatic duct glands. We identified the purinergic receptor P2Y1 (P2RY1) as a surrogate surface marker for PDX1. Sorted P2RY1+/ALK3bright+ cells form BMP-7-expandable colonies characterized by NKX6.1 and PDX1 expression. Unlike the negative fraction controls, these colonies can be differentiated into multiple pancreatic lineages upon BMP-7 withdrawal. RNA-seq further corroborates the progenitor-like nature of P2RY1+/ALK3bright+ cells and their multilineage differentiation potential. Our studies confirm the existence of progenitor cells in the adult human pancreas and suggest a specific anatomical location within the ductal and glandular networks. : Qadir et al. describe and characterize a population of multipotent, BMP-7-responsive progenitor-like cells within the human exocrine pancreas. These cells are characterized by the expression of PDX1 and ALK3, a canonical BMP receptor. Their findings shed new light on potential regenerative pathways in the human pancreas. Keywords: human pancreatic progenitor cells, ALK3, PDX1, islet regeneration, beta cell regeneratio

Biobanking for COVID-19 research

Biobanks are imperative infrastructures, particularly during outbreaks, when there is an obligation to acquire and share knowledge as quick as possible to allow for implementation of science-based preventive, diagnostic, prognostic and therapeutic strategies