Fatores hepatotróficos e regeneração hepática. Parte II: fatores de crescimento

Várias substâncias identificáveis estão implicadas no processo de crescimento hepático, entre elas os fatores de crescimento. A maioria deles possui diferentes ações, estimulando a proliferação de células, ou mesmo inibindo na dependência de suas concentrações. Dentre os fatores de crescimento, ou somatomedinas, com ação sobre o fígado pode-se destacar: HGF; EGF; TGF-alpha; TGF b ; Interleucina 6; IGF; FGF; VEGF; KGF; HSS e ALR. A ação conjunta dos hormônios HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF, permite que insulina, glucagon e o próprio EGF manifestem seus efeitos. O HGF tem papel vital, talvez o principal "gatilho" deste processo, gerando um sinal endócrino que ativa fortemente a mitogênese nos hepatócitos já "preparados" pelo EGF, IL-6, insulina, matriz remanescente e outros, levando à síntese de DNA. Admite-se que o EGF também participe dos eventos iniciais do processo logo após a hepatectomia e que FGF, VEGF e KGF também participem dos eventos ligados à recomposição de outros tecidos

Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part II: growth factors

Several identifyed substances are involved with liver proliferative process, somatomedines (growth factors) among them. The most of them show different actions, stimulating or inhibiting cell division, depending on their concentrations. The following factors play important role on the liver: HGF; EGF; TGF-alpha; TGF b ; Interleucin-6; IGF; FGF; VEGF; KGF; HSS e ALR. The combined action of HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinephrin and EGF, allows insulin, glucagon and also EGF to express their effects. HGF seems to be essential and constitutes, maybe, the main trigger of this process, generating endocrine signal wich strongly ativates mitogenesis in the hepatocytes primmed by EGF, IL-6, insulin, remainig matrix matriz and others, leading to DNA synthesis. EGF probably participates of initial events imediately after partial hepatectomy. Besides their actions upon the liver, FGF, VEGF and KGF propably play role in the tissue recovering processes.Várias substâncias identificáveis estão implicadas no processo de crescimento hepático, entre elas os fatores de crescimento. A maioria deles possui diferentes ações, estimulando a proliferação de células, ou mesmo inibindo na dependência de suas concentrações. Dentre os fatores de crescimento, ou somatomedinas, com ação sobre o fígado pode-se destacar: HGF; EGF; TGF-alpha; TGF b ; Interleucina 6; IGF; FGF; VEGF; KGF; HSS e ALR. A ação conjunta dos hormônios HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF, permite que insulina, glucagon e o próprio EGF manifestem seus efeitos. O HGF tem papel vital, talvez o principal gatilho deste processo, gerando um sinal endócrino que ativa fortemente a mitogênese nos hepatócitos já preparados pelo EGF, IL-6, insulina, matriz remanescente e outros, levando à síntese de DNA. Admite-se que o EGF também participe dos eventos iniciais do processo logo após a hepatectomia e que FGF, VEGF e KGF também participem dos eventos ligados à recomposição de outros tecidos

Fatores hepatotróficos e regeneração hepática. Parte I: o papel dos hormônios Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part I: the role of hormones

No complexo processo de proliferação celular, os hormônios agem de diferentes maneiras ao atingirem seus receptores nos tecidos-alvo. Os principais fatores ligados ao crescimento hepático são HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF e insulina. O GH estimula tanto o fígado a produzir fatores de crescimento, como a expressão genética do HGF e a síntese de DNA. Hormônios tireoideanos aumentam a capacidade proliferativa dos hepatócitos. A insulina age sinergicamente com GH e glucagon. Não tem potencial mitogênico primário mas intensifica o estímulo regenerativo iniciado pela epinefrina e norepinefrina. Esta amplifica os sinais mitogênicos do EGF e HGF, induz a secreção de EGF e antagoniza os efeitos inibitórios do TGF-beta 1. O glucagon isoladamente não produz efeitos mas provavelmente participa na síntese de DNA e da resposta homeostásica pela qual a glicemia é mantida estável durante a regeneração. Também há indícios de ação hepatotrófica da gastrina.<br>Regarding the cell proliferative process, hormones can show different actions when reach tissue receptors. HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrin, EGF and insulin are known to be the main factors connected to liver growth. GH enhances DNA synthesis and gene expression of HGF as well as stimulates liver to produce growth factors. Thyroid hormones improve hepatocyte’s proliferative capacity. Insulin isn’t a primary mitogenic but enhances regenerative stimulation started by epinephrine and norepinephrine. Norepinephrine amplifies mitogenic signals of EGF and HGF. Moreover induces EGF secretion and antagonizes inhibitory efects of TGF-beta 1. Glucagon doesn’t produce effects alone but, probably participates of DNA synthesis and homeostasic process by wich glicemia is kept steady during regeneration. Finaly, there are clues that gastrin may promote hepatotrophic effects

Fatores hepatotróficos reduzem a fibrose hepática em ratos

CONTEXT: Hepatic fibrosis occurs in response to several aggressive agents and is a predisposing factor in cirrhosis. Hepatotrophic factors were shown to stimulate liver growth and to restore the histological architecture of the liver. They also cause an improvement in liver function and accelerate the reversion of fibrosis before it progresses to cirrhosis. OBJECTIVE: To test the effects of hepatic fibrosis solution composed by amino acids, vitamins, glucose, insulin, glucagon and triiodothyronine on hepatic fibrosis in rats. METHODS: Fibrosis was induced in rats by gastric administration of dimethylnitrosamine (10 mg/kg) for 5 weeks. After liver biopsy, the rats received either hepatotrophic factors solution (40 mg/kg/day) or saline solution for 10 days by intraperitoneal injection. Blood samples and liver fragments were collected for hepatic function analysis, standard histopathology evaluation, and morphometric collagen quantification. RESULTS: Rats in the hepatotrophic factors group showed a decrease of the histopathological components of fibrosis and an increase of their hepatic mass (12.2%). There was no development of neoplasic lesions in both groups. Compared with the saline group, the hepatotrophic factors group also had a decrease of blood levels of hepatic-lesion markers (AST, ALT) and a decrease of collagen content in the portal spaces (31.6%) and perisinusoidal spaces (42.3%), as well as around the hepatic terminal vein (57.7%). Thus, hepatotrophic factors administration in the portal blood promoted a regenerative hepatic response, with an overall reduction of the volumetric density of collagen, improved hepatic function, and a general improvement in the histopathological aspects of fibrosis. CONCLUSION: Taken together, these results suggest the potential therapeutic use of this hepatotrophic factors solution to treat chronic liver diseases.CONTEXTO: A fibrose hepática ocorre em resposta a diversos agentes agressores e é um fator predisponente da cirrose. Fatores hepatotróficos são conhecidos por estimular o crescimento hepático e restaurar a arquitetura histológica do fígado. Promovem, também, melhora na função hepática e aceleram a reversão da fibrose antes de sua progressão para cirrose. OBJETIVO: Testar os efeitos de uma solução de fatores hepatotróficos, composta por aminoácidos, vitaminas, glicose, insulina, glugacon e triiodotironina na fibrose hepática em ratos. MéTODOS: No presente estudo, a fibrose foi induzida em ratos pela administração de dimetilnitrosamina (10 mg/kg) durante 5 semanas. Após a biopsia do fígado, os ratos receberam a solução de fatores hepatotróficos (40 mg/kg/dia) ou solução salina por injeção intraperitonial, durante 10 dias. Amostras sanguíneas e fragmentos do fígado foram coletados para análise da função hepática, avaliação do critério histopatológico e quantificação morfométrica do colágeno. RESULTADOS: Os ratos do grupo fatores hepatotróficos demonstraram diminuição dos componentes histopatológicos da fibrose e aumento de massa hepática (12,2%). Não houve o desenvolvimento de lesões neoplásicas em ambos os grupos. Comparado com o grupo de salina, no grupo fatores hepatotróficos também houve diminuição nos níveis dos marcadores sanguíneos de lesão hepática (AST e ALT), e diminuição da quantidade de colágeno nos espaços porta (31,6%) e espaços perissinusoidais (42,3%), assim como ao redor das veias terminais hepáticas (57,7%). Assim, a administração de fatores hepatotróficos no sangue portal promoveu resposta regenerativa hepática, com redução da densidade volumétrica de colágeno, melhora na função hepática e melhora geral nos aspectos histopatológicos da fibrose. CONCLUSÃO: Juntos, estes resultados sugerem o potencial uso terapêutico desta solução de fatores hepatotróficos para tratar doenças hepáticas crônicas

Enhancement of liver size by stimulation of intact rat liver with exogenous hepatotrophic factors

In mammals, liver size is related to animal body weight at the 2.5 to 3% proportion, a ratio mediated by the afflux of hepatotrophic factors. Formulas capable of modifying this ratio have been developed in previous studies on the rat, with enhancement of liver size brought about by intraperitoneal (portal) infusion of exogenous factors such as glucose, amino acids, insulin, glucagon, vitamins, electrolytes, and triiodothyronine. However, the efficacy of these formulations was accompanied by increased animal mortality (PARRA et al.19,20 ). The present study, which was carried out with small methodological modifications on a larger number of rats using daily intraperitoneal injections of a solution of exogenous hepatotrophic factors (40 ml/kg) for seven days, confirms the previous findings, with a 114.16 ± 7.90% enhancement of liver size beyond the expected value for the body weight of the animal. However, the problem of animal mortality was not fully resolved