The phenotype and genotype of children with newly diagnosed type 1 diabetes in relation to family history of type 1 diabetes and other autoimmune diseases

Type 1 diabetes (T1D) is an immune-mediated disease that affects ~0.7% of children in Finland. Its incidence is the highest in Finland worldwide. The proposed etiology of T1D is both genetic and environmental. Many of these etiological factors are shared between other autoimmune diseases (AIDs) and, accordingly, these diseases co-occur in patients with T1D and their relatives. This thesis aims at characterizing the frequency of additional autoimmunity in Finnish children under the age of 15 years with newly diagnosed T1D and in their extended family members, as well as characterizing the effects of this additional autoimmunity on clinical, metabolic, and genetic markers, and T1D autoantibodies. The subjects for this thesis are participants of the Finnish Pediatric Diabetes Register and Sample Repository. Participating families fill in questionnaires on the clinical parameters, family characteristics, and diabetes and other diseases of the index child and family members. This thesis analysed data from the time of diagnosis on 2245 children diagnosed with T1D between 2002 and 2009. The mean age at diagnosis of T1D for the study population was 7.9 years and the majority were boys (57.1%). For a subset of the cases, follow-up data was available. Additional AIDs were reported by 1.6% children at diagnosis and by 3.2% after a median eight years of follow-up. More than 20% of the families reported first- and/or second-degree relatives with T1D, and over a third, relatives with other AIDs. Fathers were more often affected by T1D compared to mothers (6 vs. 3%), whereas mothers were more often affected by other AIDs (10 vs. 4%). Girls had more often T1D affected paternal and boys T1D affected maternal second-degree relatives. Transient anti-tTG not developing to CD seemed more common among children with T1D than among their relatives. The HLA-DR3-DQ2 haplotype was associated with CD autoimmunity and the HLA-DR4-DQ8 haplotype with familial T1D. Also, non-HLA loci were shown to contribute to the clustering of AIDs in children with multiple AIDs and in autoimmune families. Familial T1D, even with only second-degree relatives affected, leads to less severe onset of T1D in the index child. This thesis provides current estimates of the frequency of additional autoimmunity in Finnish children with newly diagnosed T1D and in their relatives. These figures are in line with those reported previously internationally and in Finland. Novel discoveries were the milder clinical onset of T1D in familial T1D even if only second-degree relatives were affected (readily explained by the increased awareness of the disease in these families), and the gender difference of girls having paternal and boys maternal second-degree relatives affected by T1D. This gender difference, transient anti-tTG among children with T1D at diagnosis, and the reported candidate non-HLA SNPs for clustered autoimmunity require validation by further studies.Tyypin 1 diabetes on immuunivälitteinen sairaus, jota sairastaa n. 0,7% suomalaisista lapsista. Suomessa tautiin sairastuvuus on korkeinta koko maailmassa. Tyypin 1 diabeteksen syntymissyyt ajatellaan liittyvän sekä genetiikkaan että ympäristötekijöihin. Monet näistä tekijöistä ovat yhteisiä myös muille autoimmuunisairauksille, kuten esimerkiksi keliakialle ja reumasairauksille. Siksi nämä taudit esiintyvät usein yhdessä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin Suomessa vuosina 2002-2009 tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden alle 15-vuotiaiden lasten omaa ja perhehistoriaa muiden autoimmuunisairauksien osalta diagnoosihetkellä sekä osittain myös n. 8 vuoden seurannan aikana. Lisäksi vertailtiin diagnoosihetken kliinistä tilannetta, autovasta-aineita sekä genetiikkaa autoimmuunisairauksien esiintymisen suhteen. Mukana työssä oli yhteensä 2245 tyypin 1 diabetekseen sairastunutta lasta valtakunnallisesta lasten diabetesrekisteristä sekä heidän perheenjäsenensä. Tiedot perheen autoimmuunisairauksista saatiin pääasiassa rekisteriin kuuluvalta kyselylomakkeelta, mutta osittain käytettiin myös Kelan rekistereitä ja keliakiaan liittyviä vasta-aineita seulottiin osalta osallistujista. Tutkimuksen lapsista 1,6%:lla oli jokin muu autoimmuunisairaus jo diabeteksen diagnoosihetkellä ja luku nousi yli 3%:iin seurannassa. Joka viidennellä oli sukulaisia, jotka sairastavat tyypin 1 diabetesta ja kolmasosalla sukulaisia, joilla on jokin muu autoimmuunisairaus. Lasten HLA-genetiikassa oli eroa riippuen autoimmuunitaustasta: esimerkiksi tyypin 1 diabeteksen ja keliakian yhdessä esiintyminen liittyi HLA-DR3-DQ2 genotyyppiin, kun taas lapsilla, joilla on perheessä tyypin 1 diabetesta, oli useammin HLA-DR4-DQ8 genotyyppi. Muutkin geenialueet kuin HLA vaikuttivat autoimmuunisairauksien esiintymiseen yhdessä. Metabolinen tilanne oli diagnoosihetkellä rauhallisempi, esim. verensokeritasot matalammat, paino ehtinyt laskea vähemmän ja diabeettista ketoasidoosia vähemmän, jos perheessä oli muita tyypin 1 diabetesta sairastavia, vaikka he olisivatkin kaukaisempia sukulaisia (esim. setä, täti, isovanhempi). Vaikka näissä perheissä diabetesoireet tunnistetaan helpommin, potentiaalisesti hengenvaarallista ketoasidoosia esiintyi silti lähes 10%:lla. Parantamisen varaa varhaisessa diagnosoimisessa siis edelleen on. Tutkimuksella saatiin ajankohtaista tietoa diabetesta sairastavien lasten ja heidän perheensä sairastavuudesta muiden autoimmuunisairauksien osalta. Nämä osuudet pitkälti vastaavat kansainvälistä tasoa. Eroavaisuuksia genetiikassa ja kliinisessä tilanteessa oli nähtävissä riippuen autoimmuunitaustasta. Osa tuloksista, kuten esimerkiksi tiettyjen HLA:n ulkopuolisten geenien merkitys, vaativat lisätutkimuksia

Alikapitalisointi siirtohinnoitteluproblematiikkana – pääomarakenteen markkinaehtoisuudesta erityisesti uudistuneen VML 31 §:n valossa

Tutkielman tarkoituksena on ensinnäkin selvittää, mistä alikapitalisoinnissa siirtohinnoitteluproblematiikkana on kyse. Toiseksi tutkielma pyrkii vastaamaan siihen, miten alikapitalisointiin puuttuminen asemoituu vuonna 2022 uudistuneen siirtohinnoitteluoikaisusäännöksen, verotusmenettelylain 31 §:n, ja toisaalta yleisen veronkiertosäännöksen, verotusmenettelylain 28 §:n, rajaamalla sääntelykentällä. Tutkielmassa käytetään tutkimusmetodina pääosin oikeusdogmaattista eli lainopillista metodia, mutta rahoitusteorian mallien tarkastelu ja siirtohinnoittelu vero-oikeuden ja talouden rajapintailmiönä tuovat tutkielmaan mukaan myös taloustieteellistä perspektiiviä. Tutkielmassa havaitaan, että alikapitalisointi ilmiönä kumpuaa oman ja vieraan pääoman tuoton eriarvoisesta verokohtelusta. Konsernin sisäisessä rahoituksessa markkinoiden hinnoittelumekanismit eivät pysty rajoittamaan konserniyhtiön velkaantumista samalla tavalla kuin ulkoisessa rahoituksessa, jolloin pääomarakenteesta voi tulla verosuunnittelun väline. Siirtohinnoittelukontekstissa ylimitoitettua velan käyttöä pyritään estämään edellyttämällä, että konserniyhtiön pääomarakenteen on oltava markkinaehtoinen. Velan pääoman markkinaehtoisuuden arviointi on välttämätön osa velkatransaktion markkinaehtoisuuden arviointia johtuen pääomarakenteen ja koron markkinaehtoisuuden välisestä paradoksaalisesta yhteydestä: ilman pääomarakenteen markkinaehtoisuuden arviointia korkean koron markkinaehtoisuutta voitaisiin alikapitalisointitilanteissa perustella sillä, että myös ulkopuolisen lainanantajan tuottovaatimus olisi alikapitalisoinnista johtuvan riskin takia korkea. Suomen voimassa olevan oikeuden osalta tutkielmassa päädytään siihen, että uudistuneen verotusmenettelylain 31 §:n 3 momentin mukainen liiketoimen sivuuttaminen vaikuttaisi soveltuvimmalta keinolta oikaista alikapitalisoitua pääomarakennetta. Säännöksen soveltamiskynnys on kuitenkin korkea, jolloin se soveltuisi ainoastaan räikeimpiin alikapitalisointitilanteisiin. Myöskään verotusmenettelylain 28 §:n yleinen veronkiertosäännös ei vaikuta soveltuvan lieviin alikapitalisointitapauksiin, joten lievästi velkapainotteiset pääomarakenteet vaikuttavat jäävän puuttumiskynnyksen alapuolelle. Alikapitalisointiin tai yleisemmin verotusmenettelylain 31 §:n 3 momentin mukaiseen liiketoimen sivuuttamiseen liittyviä tulkintakysymyksistä ei kuitenkaan vielä ole saatu oikeuskäytäntöä, joten säännöksen tosiasiallinen soveltamiskynnys jää vielä nähtäväksi

Large lungs may predict increased air trapping in navy divers

Navy divers tend to have large lungs and low expiratory flow rates in the terminal portion of a spirogram. We examined Finnish Navy divers for the presence of air trapping, airway obstruction, and functional airway compression, and their association with lung volumes. Divers (n = 57) and non-diving men (n = 10) underwent a variety of pulmonary function tests. The amount of trapped air was calculated as the subtraction of the total lung capacity (TLC) measured in a single-breath helium dilution test from the TLC in body plethysmography (TLCb). Mean vital capacity (VC) was 6.4 L in the divers versus 5.8 L in the controls (p = 0.006) and TLCb 8.9 L in the divers versus 8.1 L in the controls (p = 0.002). No difference existed between them in the amount of trapped air. However, we found break points in a linear regression model (Davies test) between trapped air and several pulmonary parameters. Those individuals above the break points had lower ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity, lower resistance of airways, and higher reactance than those below the break points. In conclusion, navy divers had larger lungs than controls. Large lung volumes (VC >7.31 L or >122% of predicted value) were associated with air trapping. Furthermore, large volumes of air trapping (>1.1 L) were associated with increased residual volume (RV) and RV/TLCb. Despite no concurrent obstruction, functional airway compression, or reduced diffusing capacity, this slowly ventilated trapped air might remain disadvantageous for divers.Peer reviewe

The impact of susceptibility correction on diffusion metrics in adolescents

Background Diffusion tensor imaging is a widely used imaging method of brain white matter, but it is prone to imaging artifacts. The data corrections can affect the measured values. Objective To explore the impact of susceptibility correction on diffusion metrics. Materials and methods A cohort of 27 healthy adolescents (18 boys, 9 girls, mean age 12.7 years) underwent 3-T MRI, and we collected two diffusion data sets (anterior-posterior). The data were processed both with and without susceptibility artifact correction. We derived fractional anisotropy, mean diffusivity and histogram data of fiber length distribution from both the corrected and uncorrected data, which were collected from the corpus callosum, corticospinal tract and cingulum bilaterally. Results Fractional anisotropy and mean diffusivity values significantly differed when comparing the pathways in all measured tracts. The fractional anisotropy values were lower and the mean diffusivity values higher in the susceptibility-corrected data than in the uncorrected data. We found a significant difference in total tract length in the corpus callosum and the corticospinal tract. Conclusion This study indicates that susceptibility correction has a significant effect on measured fractional anisotropy, and on mean diffusivity values and tract lengths. To receive reliable and comparable results, the correction should be used systematically.Peer reviewe

Altered temporal connectivity and reduced meta-state dynamism in adolescents born very preterm

Adolescents born very preterm have an increased risk for anxiety, social difficulties and inattentiveness, i.e. the ‘preterm behavioural phenotype’. The extreme end of these traits comprises the core diagnostic features of attention and hyperactivity disorders and autism spectrum disorder, which have been reported to show aberrant dynamic resting-state functional network connectivity. This study aimed to compare this dynamism between adolescents born very preterm and controls. A resting-state functional magnetic resonance imaging was performed on 24 adolescents born very preterm (gestational agePeer reviewe

Diffusion tensor imaging in frontostriatal tracts is associated with executive functioning in very preterm children at 9 years of age

Background Very preterm birth can disturb brain maturation and subject these high-risk children to neurocognitive difficulties later. Objective The aim of the study was to evaluate the impact of prematurity on microstructure of frontostriatal tracts in children with no severe neurologic impairment, and to study whether the diffusion tensor imaging metrics of frontostriatal tracts correlate to executive functioning. Materials and methods The prospective cohort study comprised 54 very preterm children (mean gestational age 28.8 weeks) and 20 age- and gender-matched term children. None of the children had severe neurologic impairment. The children underwent diffusion tensor imaging and neuropsychological assessments at a mean age of 9 years. We measured quantitative diffusion tensor imaging metrics of frontostriatal tracts using probabilistic tractography. We also administered five subtests from the Developmental Neuropsychological Assessment, Second Edition, to evaluate executive functioning. Results Very preterm children had significantly higher fractional anisotropy and axial diffusivity values (PPeer reviewe

Seasonality in the manifestation of type 1 diabetes varies according to age at diagnosis in Finnish children

Aim We tested the hypothesis of a more aggressive disease process at diagnosis of type 1 diabetes during fall and winter, the colder seasons with consistently observed higher incidence of type 1 diabetes. Methods Seasonality in the manifestation of type 1 diabetes was examined in 4993 Finnish children and adolescents. Metabolic characteristics, beta-cell autoantibodies and HLA class II genetics were analysed at clinical diagnosis. Results Significant seasonality was observed with higher number of new cases during fall and winter (n = 1353/27.1% and n = 1286/25.8%) compared with spring and summer (n = 1135/22.7% and n = 219/24.4%) (p < 0.001). The youngest children (aged 0.5-4 years) differed from the older ones (aged 5-14 years) as a minority of them were diagnosed in winter (p = 0.019) while the older children followed the same pattern as that seen in the total series. Poorer metabolic decompensation was observed during seasons with lower number of new diagnoses. Conclusion The heterogeneity in the seasonality of diabetes manifestation between younger and older children suggests that different environmental factors may trigger the disease at different ages. Poorer clinical condition associated with seasons with a lower number of new cases may be more likely to be due to a delay in seeking medical help than to a more aggressive autoimmunity.Peer reviewe