Prognostic biomarkers, treatment and follow-up of T1 glottic laryngeal cancer

Laryngeal cancer is, worldwide, the 22nd most common cancer. In Finland, those diagnosed with laryngeal cancer account annually for approximately 130 patients. The most common histological subtype is squamous cell carcinoma (SCC), covering over 95% of cases. Approximately 70% of laryngeal squamous cell carcinomas (LSCC) are glottic; the other subtypes are supraglottic and subglottic. This thesis focuses on T1 glottic LSCC, in which recurrences are rarer than at advanced stages, developing in approximately 10% of cases. The early diagnosis of recurrence is essential; delay can cause major functional deficit or mortality. Treatment of T1 glottic LSCC with transoral laser microsurgery (TLM) or radiotherapy (RT) shows a favorable outcome. This thesis study examined the treatment, follow-up, and prognosis of T1 glottic LSCC patients at five Finnish university hospitals between 2003 and 2015. The patient total was 303. The primary treatment modality (surgery vs. RT) did not show any association with improved laryngeal preservation or 5-year disease-specific survival (DSS). The majority of the 38 recurrences were detectable during a routine follow-up visit, and of those 38, 21 (55%) of the recurrences were asymptomatic, and 15 of the recurrences were detectable more than 2 years following diagnosis of the primary LSCC. Routine post-treatment follow-up of T1 glottic LSCC seems beneficial. Furthermore, to examine the prognosis of T1a glottic LSCC in a randomized study, we recruited 56 male patients with T1a glottic LSCC. Of these 56, 31 we randomized for TLM, and 25 for RT. The prognoses in both treatment groups of T1a glottic LSCC were similar. Five-year recurrence-free survival (RFS) in patients treated with TLM was 81%, DSS 97%, and overall survival (OS) 87%. In patients treated with RT, five-year RFS was 88%, DSS 100%, and OS 92%. The laryngeal preservation rate in both treatment groups (TLM 97% vs. RT 92%) were similar. Studies comparing treatment modalities and prognosis of T1a glottic LSCC have been mainly retrospective. This study showed similar results in a randomized study setting. Immunological changes in the tumor microenvironment affect enormously both tumorigenesis and tumor spread. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is a transmembrane protein, the overexpression of which in tumor cells can lead to T cell exhaustion and immune escape. High tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) density is associated in many solid tumors with improved prognosis. We investigated PD-L1 expression, stromal and intratumoral TIL density, and toll-like receptors (TLRs) 4 and 5 expression in T1 glottic LSCC patients treated at five Finnish university hospitals; these totaled 174. Over half the patients had positive PD-L1 expression, yet PD-L1 showed no prognostic relevance. Low stromal TIL density was associated with local recurrence and new primary tumors of the larynx. TLR4 and TLR5 expression were not connected with survival. Matrix metalloproteinases (MMPs) are zinc-dependent endopeptidases that remodel the extracellular matrix. Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) can deactivate MMPs. MMPs play several roles in tumorigenesis, and MMP-8 has both tumor-promoting and tumor-suppressing effects. This study included 55 recurrent respiratory papillomatosis (RRP) patients and 59 with T1-T4 LSCC. Five of the RRP patients developed LSCC during follow-up. LSCC patients and RRP patients with malignant transformation had higher S-MMP-8 levels than did RRP patients without malignant transformation. High S-MMP-8 levels predicted malignant RRP transformation. In LSCC patients, an elevated level of S-TIMP-1 was associated with poorer RFS and OS.Kurkunpäänsyöpä on 22:ksi yleisin syöpä maailmassa ja Suomessa diagnosoidaan vuosittain noin 130 kurkunpäänsyöpää. Kurkunpäänsyövän yleisin histologinen alatyyppi on levyepiteelikarsinooma ja se todetaan yli 95 %:lla potilaista. Yli 70 % kurkunpäänsyövistä sijaitsee äänihuulissa ja loput supra- ja subglottisesti. Tämä väitöskirja keskittyy erityisesti varhaisiin T1-äänihuulisyöpiin. Vaikka tautiuusiutumat eli residiivit eivät ole yhtä yleisiä T1-äänihuulisyövissä kuin suuremissa kasvaimissa, niitä todetaan seurannassa yli 10 %:lla potilaista. Residiivin varhainen tunnistaminen on tärkeää, sillä diagnoosin viivästyminen voi aiheuttaa merkittävää toiminnallista haittaa ja lisätä kuolleisuutta. T1-äänihuulisyöpää voidaan hoitaa kirurgisesti tai sädehoidolla ja molemmilla hoitomuodoilla ennuste on erinomainen. Väitöskirjatutkimuksessa tarkasteltiin 303 T1-äänihuulisyöpä-potilaan hoitoa, seurantaa ja ennustetta viidessä suomalaisessa yliopistosairaalassa vuosina 2003-2015. Hoitomuoto (kirurgia vs. sädehoito) ei vaikuttanut kurkunpään säilymiseen tai tautikohtaiseen eloonjäämiseen viiden vuoden seurannassa. Suurin osa 38:sta residiivistä todettiin rutiinikontrollikäynnillä ja yli puolella potilaista ei ollut uusia oireita residiivin toteamishetkellä. 15 residiiviä todettiin yli 2 vuotta primäärikasvaimen diagnosoi-misen jälkeen. Tulosten perusteella T1-äänihuulisyövän rutiiniseuranta vaikuttaa hyödylliseltä. T1a-äänihuulisyövän ennustetta selvitettiin myös satunnaistetussa tutkimusasetelmassa. Tutkimukseen otettiin mukaan 56 miespotilasta, joilla oli diagnosoitu T1a-äänihuulisyöpä. 31 potilasta satunnaistettiin kirurgisesti hoidettavien ja 25 sädehoidettavien ryhmään. Ennuste oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä. Kirurgisesti hoidetuilla potilailla viiden vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen oli 81 %, tautikohtainen eloonjääminen 97 % ja kokonaiseloonjääminen 87 %. Vastaavat tulokset sädehoidetuilla potilailla olivat 88 %, 100 % ja 92 %. Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa kurkunpään säilymisessä (kirurgia 97 % vs. sädehoito 92 %). Aiemmin T1a-äänihuulisyövän hoitoa ja ennustetta on selvitetty pääasiassa retrospektiivisissä tutkimuksissa. Tämä tutkimus osoitti, että tulokset ovat vastaavat myös satunnaistetussa tutkimusasetelmassa. Syövän mikroympäristössä immuunipuolustusjärjestelmän muutokset vaikuttavat syövän kehittymiseen ja leviämiseen. PD-L1 on solukalvon proteiini, jonka yli-ilmentyminen syöpäsolussa voi johtaa T-solujen uupumiseen. Kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien eli TIL-solujen korkea määrä on yhdistetty parempaan ennusteeseen useissa eri syövissä. Tutkimuksessa selvitimme PD-L1:n, TIL-solujen ja tollin kaltaisten reseptoreiden (TLR) 4 ja 5 esiintymistä 174:llä T1-äänihuulisyöpäpotilaalla, jotka oli hoidettu viidessä suomalaisessa yliopistosairaalassa. Yli puolella potilaista kasvainkudoksen PD-L1 oli positiivinen, mutta PD-L1:llä ei ollut vaikutusta taudin ennusteeseen. Matala stromaalinen TIL-solujen määrä oli yhteydessä paikallisiin residiiveihin ja kurkunpään uusiin primäärikasvaimiin. TLR4:n ja TLR5:n esiintymisellä ei todettu olevan yhteyttä ennusteeseen. Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja, jotka hajottavat soluväliainetta. MMP:n estäjät (TIMP) voivat vähentää MMP:n aktiivisuutta. MMP:t osallistuvat monella tavalla syövän kehittymiseen ja MMP-8:lla on sekä syövän kehittymistä edistäviä että estäviä vaikutuksia. Tutkimukseen otettiin mukaan 55 toistuvaa kurkunpään papillomatoosia (RRP) sairastavaa potilasta ja 59 T1-T4-kurkunpäänsyöpäpotilasta. Viidelle RRP-potilaalle kehittyi kurkunpäänsyöpä seurannan aikana. Kurkuunpäänsyöpäpotilailla ja RRP-potilailla, joille kehittyi kurkunpäänsyöpä, todettiin korkeampi S-MMP-8-pitoisuus verrattuna RRP-potilaisiin, joille ei kehittynyt kurkunpäänsyöpää. Korkea S-MMP-8-pitoisuus ennusti myös RRP:n malignisoitumista. Lisäksi korkea S-TIMP-1-pitoisuus oli yhteydessä kurkunpäänsyöpäpotilaiden alentuneeseen uusiutumisvapaaseen eloonjäämiseen ja kokonaiseloonjäämiseen

Akuutille alkoholihaimatulehdukselle altistavat geenit

Akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuus on Suomessa suurempi kuin monissa muissa Euroopan maissa ja alkoholi aiheuttaa Suomessa 70 % haimatulehdustapauksista. 2-3 % alkoholin suurkuluttajista sairastuu elämänsä aikana akuuttiin haimatulehdukseen. Tutkimuksen tarkoituksena oli verrata toisiinsa kolmea potilasryhmää ja selvittää, oliko näiden ryhmien välillä eroa eri muuttujien suhteen. Ensimmäisen ryhmän muodostivat yhden alkoholihaimatulehduksen sairastaneet, toiseen ryhmään kuuluivat potilaat, joilla on ollut vähintään kolme alkoholin aiheuttamaa haimatulehdusta ja kontrolliryhmään alkoholin suurkuluttajat, jotka eivät olleet sairastaneet haimatulehdusta. Haimatulehdus määriteltiin alkoholin aiheuttamaksi, kun muut etiologiset tekijät oli poissuljettu ja alkoholin suurkulutus varmistettu AUDIT-kyselyllä. Ensimmäisen alkoholihaimatulehduksen sairastaneiden ryhmässä oli vähemmän naisia, heidän painoindeksinsä oli suurempi, he tupakoivat vähemmän ja käyttivät vähemmän huumausaineita kuin alkoholin suurkuluttajien muodostama kontrolliryhmä. Vertailuryhmän potilaat käyttivät viikossa enemmän alkoholia, heillä oli enemmän maksasairauksia ja heidän seerumin ionisoituneen kalsiumin pitoisuus oli suurempi. Toistuvia alkoholin aiheuttamia haimatulehduksia sairastaneiden ryhmässä oli enemmän miehiä kuin vertailuryhmässä, mutta kontrolliryhmän potilaat käyttivät viikoittain enemmän alkoholia, heidän AUDIT-pisteensä ja kerralla käyttämä alkoholimäärä olivat suurempia ja seerumin ionisoituneen kalsiumin pitoisuus oli korkeampi. Työ tulee olemaan osa laajempaa tutkimusta, jossa selvitetään akuutille alkoholihaimatulehdukselle altistavia geenejä. Työssä todettiin, että kolmen potilasryhmän välillä on eroja tiettyjen muuttujien suhteen, joten nämä muuttujat tulee ottaa huomioon geenitutkimuksen tilastoanalyysia tehdessä. Tämän opinnäytteen alkuperäisyys on tarkastettu Turnitin OriginalityCheck-ohjelmalla Tampereen yliopiston laatujärjestelmän mukaisesti

Survival and Larynx Preservation in Early Glottic Cancer : A Randomized Trial Comparing Laser Surgery and Radiation Therapy

Purpose: The prognosis of glottic T1a laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) is excellent with both transoral laser surgery (TLS) and radiation therapy (RT). Our aim was to compare TLS and RT treatment results in a randomized study. Methods and Materials: Of 56 male patients with glottic T1a LSCC, 31 were randomized for TLS and 25 for RT. Survival and larynx preservation data were collected from medical records. Results: Five-year overall survival (OS) was 87%, disease-specific survival (DSS) was 97%, and recurrence-free survival (RFS) was 81% in patients treated with TLS. Five-year OS was 92%, DSS was 100%, and RFS was 88% in patients treated with RT. The primary treatment method was not associated with OS, RFS, or DSS in a log-rank test. The larynx preservation rate was similar in both groups (TLS, 97%; RT, 92%; P = .575). Conclusions: In a prospective randomized setting oncological outcomes of both treatment modalities (TLS or RT) for T1a LSCC were similar. (C) 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.Peer reviewe

Serum matrix metalloproteinase 8 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 : Potential markers for malignant transformation of recurrent respiratory papillomatosis and for prognosis of laryngeal cancer

Background Biomarkers that could predict malignant transformation of recurrent respiratory papillomatosis (RRP) would be useful in patient follow-up. We investigated whether serum matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) could predict malignant transformation of RRP and whether they associate with survival in laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) without preexisting RRP. Methods We analyzed serum MMP-8 (S-MMP-8) and serum TIMP-1 (s-TIMP-1) in 114 patients: 55 were treated for RRP and 59 for LSCC without preexisting RRP. Five patients with RRP developed LSCC during follow-up. Results Elevated S-MMP-8 level in RRP was associated with malignant transformation (P = .01). Compared to patients with RRP, S-MMP-8 in patients with LSCC was significantly higher (P <.001). Increased S-TIMP-1 level in LSCC was associated with poor overall survival (P = .02) and recurrence-free survival (P = .05). Conclusion In RRP, high S-MMP-8 may predict malignant transformation. In LSCC, elevated S-TIMP-1 is connected to poor survival.Peer reviewe

T1 glottic laryngeal cancer : the role of routine follow-up visits in detecting local recurrence

Purpose We assessed the treatment outcome and the benefits of routine follow-up visits in T1 glottic laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC). Methods Medical records of patients diagnosed with stage T1 glottic LSCC (N = 303) in five Finnish university hospitals between 2003 and 2015 were reviewed. Moreover, data from the Finnish Cancer Registry and the Population Register Center were collected. Results Of all 38 recurrences, 26 (68%) were detected during a routine follow-up visit, and over half (21 of 38, 55%) presented without new symptoms. Primary treatment method (surgery vs. radiotherapy) was not connected with 5-year disease-specific survival (DSS) or laryngeal preservation rate. Conclusion The majority of recurrences were detected on a routine follow-up visit, and local recurrences often presented without new symptoms. Routine post-treatment follow-up of T1 glottic LSCC seems beneficial.Peer reviewe

T1 glottic laryngeal cancer: the role of routine follow-up visits in detecting local recurrence

Purpose We assessed the treatment outcome and the benefts of routine follow-up visits in T1 glottic laryngeal squamouscell carcinoma (LSCC).Methods: Medical records of patients diagnosed with stage T1 glottic LSCC (N=303) in fve Finnish university hospitals between 2003 and 2015 were reviewed. Moreover, data from the Finnish Cancer Registry and the Population Register Center were collected.Results: Of all 38 recurrences, 26 (68%) were detected during a routine follow-up visit, and over half (21 of 38, 55%) presented without new symptoms. Primary treatment method (surgery vs. radiotherapy) was not connected with 5-year diseasespecifc survival (DSS) or laryngeal preservation rate.Conclusion: The majority of recurrences were detected on a routine follow-up visit, and local recurrences often presented without new symptoms. Routine post-treatment follow-up of T1 glottic LSCC seems benefcial.Trial registration Trial registration number and date of registration HUS/356/2017 11.12.2017.</p

Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (SPINK1) Gene Mutation in Patients with Acute Alcohol Pancreatitis (AAP) Compared to Healthy Controls and Heavy Alcohol Users without Pancreatitis

Only 3–5% of heavy alcohol users develop acute alcohol pancreatitis (AAP). This suggests that additional triggers are required to initiate the inflammatory process. Genetic susceptibility contributes to the development of AAP, and SPINK1 mutation is a documented risk factor. We investigated the prevalence of the SPINK1(N34S) mutation in patients with AAP compared to heavy alcohol users who had never suffered an episode of pancreatitis. Blood samples for the mutational analysis from patients with first episode (n = 60) and recurrent AAP (n = 43) and from heavy alcohol users without a history of AAP (n = 98) as well as from a control population (n = 1914) were obtained. SPINK1 mutation was found in 8.7% of the patients with AAP. The prevalence was significantly lower in healthy controls (3.4%, OR 2.72; 1.32–5.64) and very low in alcoholics without pancreatitis (1.0%, OR 9.29; 1.15–74.74). In a comparison adjusted for potential cofounders between AAP patients and alcoholics, SPINK1 was found to be an independent marker for AAP. The prevalence of the SPINK1 mutation is overrepresented in AAP patients and very low in alcoholics without pancreatitis. This finding may play a role in understanding the variable susceptibility to AAP found in heavy alcohol users.publishedVersionPeer reviewe

Programmed death-ligand 1 and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) – low TIL density may predict poorer long-term prognosis in T1 laryngeal cancer

We evaluated the prognostic role of programmed death-ligand 1 (PD-L1) and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in T1 glottic laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC). T1 glottic LSCC patients (n = 174) treated at five Finnish university hospitals between 2003 and 2013 were included. Tissue microarray (TMA) blocks were used for PD-L1 immunohistochemistry. TILs were scored from intratumoral and stromal regions in whole tissue sections. Of 174 patients, 92 (53%) had negative, 66 (38%) intermediate, and 16 (9%) high PD-L1 levels. Of 80 patients whose TILs were analyzed, 50 (63%) had low and 30 (38%) high stromal TIL density. Patients with a local recurrence or a new primary tumor of the larynx had lower TIL density than had other patients (p = 0.047). High PD-L1 expression with low stromal TIL density was associated with inferior 5-year disease-specific survival (85% vs. 100%, p = 0.02). In conclusion, in patients treated for T1 glottic LSCC, low stromal TIL density was associated with local recurrences and new primary tumors of the larynx. High PD-L1 expression with low stromal TIL density may be associated with worse survival in T1 glottic LSCC.Peer reviewe

Akuutille alkoholihaimatulehdukselle altistavat geenit

Akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuus on Suomessa suurempi kuin monissa muissa Euroopan maissa ja alkoholi aiheuttaa Suomessa 70 % haimatulehdustapauksista. 2-3 % alkoholin suurkuluttajista sairastuu elämänsä aikana akuuttiin haimatulehdukseen. Tutkimuksen tarkoituksena oli verrata toisiinsa kolmea potilasryhmää ja selvittää, oliko näiden ryhmien välillä eroa eri muuttujien suhteen. Ensimmäisen ryhmän muodostivat yhden alkoholihaimatulehduksen sairastaneet, toiseen ryhmään kuuluivat potilaat, joilla on ollut vähintään kolme alkoholin aiheuttamaa haimatulehdusta ja kontrolliryhmään alkoholin suurkuluttajat, jotka eivät olleet sairastaneet haimatulehdusta. Haimatulehdus määriteltiin alkoholin aiheuttamaksi, kun muut etiologiset tekijät oli poissuljettu ja alkoholin suurkulutus varmistettu AUDIT-kyselyllä. Ensimmäisen alkoholihaimatulehduksen sairastaneiden ryhmässä oli vähemmän naisia, heidän painoindeksinsä oli suurempi, he tupakoivat vähemmän ja käyttivät vähemmän huumausaineita kuin alkoholin suurkuluttajien muodostama kontrolliryhmä. Vertailuryhmän potilaat käyttivät viikossa enemmän alkoholia, heillä oli enemmän maksasairauksia ja heidän seerumin ionisoituneen kalsiumin pitoisuus oli suurempi. Toistuvia alkoholin aiheuttamia haimatulehduksia sairastaneiden ryhmässä oli enemmän miehiä kuin vertailuryhmässä, mutta kontrolliryhmän potilaat käyttivät viikoittain enemmän alkoholia, heidän AUDIT-pisteensä ja kerralla käyttämä alkoholimäärä olivat suurempia ja seerumin ionisoituneen kalsiumin pitoisuus oli korkeampi. Työ tulee olemaan osa laajempaa tutkimusta, jossa selvitetään akuutille alkoholihaimatulehdukselle altistavia geenejä. Työssä todettiin, että kolmen potilasryhmän välillä on eroja tiettyjen muuttujien suhteen, joten nämä muuttujat tulee ottaa huomioon geenitutkimuksen tilastoanalyysia tehdessä. Tämän opinnäytteen alkuperäisyys on tarkastettu Turnitin OriginalityCheck-ohjelmalla Tampereen yliopiston laatujärjestelmän mukaisesti

Endogenous AhR agonist FICZ accumulates in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) alevins exposed to a mixture of two PAHs, retene and fluoranthene

Multiple studies have reported synergized toxicity of PAH mixtures in developing fish larvae relative to the additive effect of the components. From a toxicological perspective, multiple mechanisms are known to contribute to synergism, such as altered toxicodynamics and kinetics, as well as increased oxidative stress. An understudied contributor to synergism is the accumulation of endogenous metabolites, for example: the aryl hydrocarbon receptor 2 (AhR2) agonist and tryptophan metabolite 6-Formylindolo(3,2-b)carbazole (FICZ). Fish larvae exposed to FICZ, alongside knock-down of cytochrome p450 (cyp1a), has been reported to induced symptoms of toxicity similar to those observed following exposure to PAHs or the dioxin 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Here, we explored if FICZ accumulates in newly hatched rainbow trout alevins (Oncorhynchus mykiss) exposed to two PAHs with different properties: retene (potent AhR2 agonist) and fluoranthene (weak AhR2 agonist and Cyp1a inhibitor), either alone or as a binary mixture for 3 and 7 days. We found that exposure to the mixture resulted in accumulation of endogenous FICZ, synergized the blue sac disease index (BSD), and altered the body burden profiles of the PAHs, when compared to the alevins exposed to the individual components. It is thus very plausible that accumulation of endogenously derived FICZ contributed to the synergized BSD index and toxicity in exposed alevins. Accumulation of endogenously derived FICZ is a novel finding that extends our general understanding on PAHs toxicity in developing fish larvae, while at the same time highlighting why environmental risk assessment of PAHs should not be based solely results from the assessment of individual compounds.peerReviewe