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Hepatic metabolic homeostasis regulation : Grb14 control of insuline sensitivity and steatosis impact on carcinogenesis
La prĂ©valence de lâobĂ©sitĂ© et du diabĂšte de type 2 est en constante augmentation dans les pays industrialisĂ©s. Ces pathologies sont associĂ©es Ă des troubles de lâĂ©quilibre Ă©nergĂ©tique de lâorganisme, ce qui se traduit au niveau hĂ©patique par le dĂ©veloppement de NAFLD (Nonâalcoholic Fatty Liver Disease). La NAFLD est engendrĂ©e par lâaccumulation excessive de lipides dans les hĂ©patocytes ou stĂ©atose et est associĂ©e Ă la rĂ©sistance Ă lâinsuline. LâinsulinorĂ©sistance hĂ©patique est dite sĂ©lective car lâinsuline nâest plus capable dâinhiber la production hĂ©patique de glucose, contribuant Ă lâhyperglycĂ©mie, alors que la synthĂšse lipidique est exacerbĂ©e, induisant une stĂ©atose hĂ©patique. La stĂ©atose peut Ă©voluer en pathologies plus graves, telles que la fibrose, la cirrhose ou le cancer hĂ©patocellulaire (CHC). Lâobjectif de ma thĂšse a Ă©tĂ© dâĂ©tudier les mĂ©canismes molĂ©culaires pouvant contribuer Ă la sĂ©lectivitĂ© de la rĂ©sistance Ă lâinsuline hĂ©patique et Ă lâĂ©volution de la stĂ©atose simple vers le CHC. Dans un premier temps, nous avons Ă©tudiĂ© le rĂŽle de lâadaptateur molĂ©culaire Grb14, un inhibiteur de lâactivitĂ© kinase du rĂ©cepteur de lâinsuline, dans la rĂ©gulation du mĂ©tabolisme hĂ©patique chez la souris. Lâinvalidation de Grb14 dans le foie conduit dâune part Ă une activation de la signalisation de lâinsuline et une amĂ©lioration de tolĂ©rance au glucose, et dâautre part Ă une diminution de la lipogenĂšse consĂ©cutive Ă lâinhibition du facteur lipogĂ©nique LXR via la voie Nrf2. Lâinvalidation de Grb14 dans le foie de souris obĂšses et diabĂ©tiques permet de ramener la glycĂ©mie et la stĂ©atose hĂ©patique Ă des valeurs similaires aux tĂ©moins. Ces donnĂ©es suggĂšrent que Grb14 est un nouvel acteur impliquĂ© dans la sĂ©lectivitĂ© de la rĂ©sistance Ă lâinsuline du foie. La seconde Ă©tude a permis de montrer lâimplication de la stĂ©atose hĂ©patique induite par un rĂ©gime hypercalorique sur le dĂ©veloppement de CHC. En effet, sur un fond gĂ©nĂ©tique favorisant la carcinogenĂšse, un rĂ©gime riche en graisse et en sucre contribuant Ă lâinsulinorĂ©sistance hĂ©patique accĂ©lĂšre la cinĂ©tique dâapparition des tumeurs et augmente leur nombre.The prevalence of metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes, are expanding in a worldwide epidemic way. These diseases are associated with metabolic disorders, resulting in the development of NAFLD (Nonâalcoholic Fatty Liver Disease) in the liver. NAFLD is generated by excessive accumulation of lipids in hepatocytes, and is associated with insulin resistance. In liver, insulin resistance leads to a blunted inhibitory action on hepatic glucose production, inducing hyperglycemia, whereas de novo lipogenesis, which is positively regulated by insulin, is paradoxically exacerbated, contributing to hepatic steatosis. Steatosis may also evolve into more serious diseases such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of my thesis was to study the molecular mechanisms that may contribute to the selectivity of hepatic insulin resistance and the development of HCC. Initially, we studied the role of the molecular adapter Grb14, an inhibitor of the insulin receptor kinase activity, in the regulation of hepatic metabolism in mice. Invalidation of Grb14 in the liver leads on the one hand to an activation of the insulin signaling and improved glucose tolerance, and on the other hand to a decrease of LXR activity resulting in lipogenesis inhibition. Invalidation of Grb14 in the liver of obese and diabetic mice restores blood glucose levels and hepatic steatosis similar to control values. These data suggest that Grb14 is a new player involved in the selectivity of the insulin resistance in the liver. The second study demonstrated the involvement of hepatic steatosis induced by a highâcalorie diet on the development of HCC. Indeed, on a genetic background favoring carcinogenesis, a diet rich in fat and sugar contributing to hepatic insulin resistance accelerates appearance of tumors and increases their number
Régulation de l'homéostasie métabolique hépatique (contrÎle par Grb14 de la sensibilité à l'insuline et influence de la stéatose sur la carcinogenÚse)
La prévalence de l obésité et du diabÚte de type 2 est en constante augmentation dans les pays industrialisés. Ces pathologies sont associées à des troubles de l équilibre énergétique de l organisme, ce qui se traduit au niveau hépatique par le développement de NAFLD (Non alcoholic Fatty Liver Disease). La NAFLD est engendrée par l accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes ou stéatose et est associée à la résistance à l insuline. L insulinorésistance hépatique est dite sélective car l insuline n est plus capable d inhiber la production hépatique de glucose, contribuant à l hyperglycémie, alors que la synthÚse lipidique est exacerbée, induisant une stéatose hépatique. La stéatose peut évoluer en pathologies plus graves, telles que la fibrose, la cirrhose ou le cancer hépatocellulaire (CHC). L objectif de ma thÚse a été d étudier les mécanismes moléculaires pouvant contribuer à la sélectivité de la résistance à l insuline hépatique et à l évolution de la stéatose simple vers le CHC. Dans un premier temps, nous avons étudié le rÎle de l adaptateur moléculaire Grb14, un inhibiteur de l activité kinase du récepteur de l insuline, dans la régulation du métabolisme hépatique chez la souris. L invalidation de Grb14 dans le foie conduit d une part à une activation de la signalisation de l insuline et une amélioration de tolérance au glucose, et d autre part à une diminution de la lipogenÚse consécutive à l inhibition du facteur lipogénique LXR via la voie Nrf2. L invalidation de Grb14 dans le foie de souris obÚses et diabétiques permet de ramener la glycémie et la stéatose hépatique à des valeurs similaires aux témoins. Ces données suggÚrent que Grb14 est un nouvel acteur impliqué dans la sélectivité de la résistance à l insuline du foie. La seconde étude a permis de montrer l implication de la stéatose hépatique induite par un régime hypercalorique sur le développement de CHC. En effet, sur un fond génétique favorisant la carcinogenÚse, un régime riche en graisse et en sucre contribuant à l insulinorésistance hépatique accélÚre la cinétique d apparition des tumeurs et augmente leur nombre.The prevalence of metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes, are expanding in a worldwide epidemic way. These diseases are associated with metabolic disorders, resulting in the development of NAFLD (Non alcoholic Fatty Liver Disease) in the liver. NAFLD is generated by excessive accumulation of lipids in hepatocytes, and is associated with insulin resistance. In liver, insulin resistance leads to a blunted inhibitory action on hepatic glucose production, inducing hyperglycemia, whereas de novo lipogenesis, which is positively regulated by insulin, is paradoxically exacerbated, contributing to hepatic steatosis. Steatosis may also evolve into more serious diseases such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of my thesis was to study the molecular mechanisms that may contribute to the selectivity of hepatic insulin resistance and the development of HCC. Initially, we studied the role of the molecular adapter Grb14, an inhibitor of the insulin receptor kinase activity, in the regulation of hepatic metabolism in mice. Invalidation of Grb14 in the liver leads on the one hand to an activation of the insulin signaling and improved glucose tolerance, and on the other hand to a decrease of LXR activity resulting in lipogenesis inhibition. Invalidation of Grb14 in the liver of obese and diabetic mice restores blood glucose levels and hepatic steatosis similar to control values. These data suggest that Grb14 is a new player involved in the selectivity of the insulin resistance in the liver. The second study demonstrated the involvement of hepatic steatosis induced by a high calorie diet on the development of HCC. Indeed, on a genetic background favoring carcinogenesis, a diet rich in fat and sugar contributing to hepatic insulin resistance accelerates appearance of tumors and increases their number.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF