Оценка токсичности и эффективности терапии комбинацией FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки в РФ: первые результаты многоцентрового ретроспективного исследования

oai:oai.tumors.elpub.ru:article/629Purpose. To assess the incidence and severity of adverse events; to explore clinical factors associated with grade 3–4 non-hematologic toxicity; to assess the immediate efficacy and progression-free survival during treatment with the FOLFIRI regimen in combination with aflibercept in Russia.Materials and Methods. A retrospective multicenter study has been conducted with data collected from 20 clinics in 15 regions of Russia. There was no statistical hypothesis. Progression-free survival was the main efficacy criterion. The statistical analysis was performed using IBM SPPS Statistics v. 20 software.Results. FOLFIRI and Aflibercept combination was administered to 264 patients. The mean number of treatment cycles was 6 (1 to 29). The toxicity of aflibercept was addressed by dose reduction and dosing delay in 10.1 % and 11.4 % of patients, respectively, and dose reductions and dosing delays in any of FOLIFRI components were reported in 20.1 % of participants. The objective response rate was 20.3 %. The median progression-free survival in patients receiving second-line treatment was 6 months (95 % CI: 5.3–6.6 months). Seventy-two percent of patients experienced any grade of adverse events most of which were limited to grade 1–2 (62.1 %). Non-hematologic toxicity was reported in 64 % of patients (grade 3–4 in 17.9 %). Hematologic events were detected in only 17.9 % of patients. Multifactorial analysis has shown that drug therapy for concomitant diseases (OR 1.98, 95 % CI: 1.04–3.78, p = 0.037) and the number of chemotherapy lines prior to aflibercept (ОR 1.5, 95 % CI: 1.06–2.11, p = 0.02) were independent predictors of grade 3–4 non-hematologic toxicity.Conclusions. Objective response rate, progression-free survival, and frequency of toxicity-related aflibercept discontinuations in the Russian study with patients receiving aflibercept in combination with FOLFIRI regimen as a second-line treatment has shown the results that were comparable with VELOUR study. Comorbidities requiring drug treatment and the number of prior chemotherapy lines appear to be risk factors for grade 3–4 nonhematological toxicity events. Цель исследования. Оценить частоту развития и тяжесть нежелательных явлений; изучить клинические факторы, ассоциированные с развитием негематологической токсичности 3-4 степени; оценить непосредственную эффективность выживаемость без прогрессирования при применении комбинации FOLFIRI с афлиберцептом в РФ.Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 20 клиник 15 регионов РФ. Статистическая гипотеза отсутствовала. В качестве основного критерия эффективности рассматривалась выживаемость без прогрессирования. Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).Результаты. Режим FOLFIRI афлиберцепт был назначен у 264 пациентов. Среднее число составило 6 (от 1 до 29). В связи с токсичностью доза афлиберцепта в процессе терапии была редуцирована у 10,1% пациентов, задержали очередное введение афлиберцепта — у 11,4%; отсрочка и редукция доз химиопрепаратов в режиме FOLFIRI описана у 20,1 %. Частота объективных эффектов составила 20,3%. Во второй линии терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев (95% ДИ 5,3-6,6 месяцев). Нежелательные явления любой степени зарегистрированы у 72 % пациентов и чаще были ограничены 1-2 степенью (62,1%). Негематологические осложнения развились у 64% (3-4 степень — у 17,9%). Гематологические осложнения представлены только у 17,9 % пациентов. По результатам многофакторного анализа лекарственная терапия по поводу сопутствующей патологии (ОШ 1,98, 95%ДИ 1,04-3,78, р=0,037) и число линий терапии (ОШ 1,5, 95%ДИ 1,06-2,11, р=0,02), предшествующих афлиберцепту, явились независимыми предсказывающими факторами развития нежелательных явлений негематологического профиля 3-4 степени.Выводы. Частота объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования и частота отмены афлиберцепта в связи с токсическими реакциями при применении комбинации FOLFIRI + афлиберцепт во второй линии среди пациентов в РФ аналогична результатам исследования VELOUR. Сопутствующая патология, требующая медикаментозной коррекции, и число линий терапии предшествующих афлиберцепту, по-видимому, являются факторами риска развития негематологических явлений 3-4 степени

ФІНАНСОВА СКЛАДОВА УПРАВЛІННЯ БІЗНЕСОМ

The article is dedicated to the financial component of business management peculiarities consideration. The terms «business» is identified as an entrepreneurial activity of economic subjects, as well as the system of their business relations with factors of external environment. The content of business management, its levels (strategic, tactical, operational) and the main components (management spheres) are determined. On the basis of retrospective analysis of main financial indicators of domestic enterprises activity, the role of financial component of business management is substantiated. The role of financial business management is determined by the set of the tasks solved, primarily connected to ensuring the formation of the necessary resources. It is established that the main objective of financial management of business is to maximize the satisfaction of corporate needs by ensuring the growth of owners’ welfare. It is determined that, according to the objective, financial management of business solves a set of tasks, related to the management of the main business parameters, in particular, its profitability, financial stability, risk level and value. It is clarified that the main directions of financial management of business structure activity are financial resources, financial results and financial condition management, which in aggregation provide achievement of strategic and tactical goals of business in financial sphere. The main components of the business financial management system are characterized, namely: principles, which are proposed to be supplemented with the principles of social orientation, adaptability, evolution and historical development; functions, determined on the basis of key financial management objects, and tools. It is proposed to organize financial management tools into two groups: financial analysis tools and financial management of business activity tools. The main tools of financial management of business are defined and characterized.Посвящено изучению особенностей финансовой составляющей управления бизнесом. Идентифицированы понятия «бизнес» и «управление бизнесом». Определены основные компоненты управления бизнесом. На основании анализа основных финансовых показателей деятельности отечественных предприятий обосновано значение финансовой составляющей управления бизнесом. Установлено, что основной целью финансового управления бизнесом является максимально возможное удовлетворение корпоративных потребностей путем обеспечения возрастания благосостояния собственников предприятия. Выяснено, что основными направлениями финансового управления деятельностью бизнес-структуры является управление финансовыми ресурсами, финансовыми результатами, финансовым состоянием. На основе определенной цели идентифицированы задания, принципы, функции и инструменты финансового управления бизнесом в современных условиях.Присвячено дослідженню особливостей фінансової складової управління бізнесом. Ідентифіковано поняття «бізнес», під яким запропоновано розуміти підприємницьку діяльність економічних суб’єктів, а також систему їхніх ділових відносин із чинниками зовнішнього середовища. Визначено зміст управління бізнесом, його рівні (стратегічний, тактичний, оперативний) та основні компоненти (сфери управління). На основі ретроспективного аналізу основних фінансових показників діяльності вітчизняних підприємств обґрунтовано значення фінансової складової управління бізнесом. Роль фінансового управління бізнесом визначається сукупністю завдань, які він вирішує, передусім пов’язаних із забезпеченням формування потрібних ресурсів. Установлено, що основною метою фінансового управління бізнесом є максимально можливе задоволення корпоративних потреб шляхом забезпечення зростання добробуту власників підприємства. Визначено, що, відповідно до мети, фінансове управління бізнесом вирішує сукупність завдань, пов’язаних із управлінням основними параметрами бізнесу, зокрема, його прибутковістю, фінансовою стійкістю, ризиковістю, вартістю. З’ясовано, що основними напрямами фінансового управління діяльністю бізнес-структури є управління фінансовими ресурсами, фінансовими результатами, фінансовим станом, які в сукупності забезпечують досягнення стратегічних і тактичних цілей бізнесу у фінансовій сфері. Охарактеризовано основні компоненти системи фінансового управління бізнесом, а саме: принципи, які запропоновано доповнити принципами соціальної орієнтованості, адаптивності, еволюційності та історичного розвитку; функції, визначені на основі ключових об’єктів фінансового управління, та інструменти. Запропоновано інструменти фінансового управління систематизувати у дві групи: інструменти фінансового аналізу і, власне, фінансового управління діяльністю бізнесу. Визначено і надано характеристику основним інструментам фінансового управління бізнесом

Phages have adapted the same protein fold to fulfill multiple functions in virion assembly

Evolutionary relationships may exist among very diverse groups of proteins even though they perform different functions and display little sequence similarity. The tailed bacteriophages present a uniquely amenable system for identifying such groups because of their huge diversity yet conserved genome structures. In this work, we used structural, functional, and genomic context comparisons to conclude that the head–tail connector protein and tail tube protein of bacteriophage λ diverged from a common ancestral protein. Further comparisons of tertiary and quaternary structures indicate that the baseplate hub and tail terminator proteins of bacteriophage may also be part of this same family. We propose that all of these proteins evolved from a single ancestral tail tube protein fold, and that gene duplication followed by differentiation led to the specialized roles of these proteins seen in bacteriophages today. Although this type of evolutionary mechanism has been proposed for other systems, our work provides an evolutionary mechanism for a group of proteins with different functions that bear no sequence similarity. Our data also indicate that the addition of a structural element at the N terminus of the λ head–tail connector protein endows it with a distinctive protein interaction capability compared with many of its putative homologues

Conformational changes in the AAA ATPase p97–p47 adaptor complex

The AAA+ATPase p97/VCP, helped by adaptor proteins, exerts its essential role in cellular events such as endoplasmic reticulum-associated protein degradation or the reassembly of Golgi, ER and the nuclear envelope after mitosis. Here, we report the three-dimensional cryo-electron microscopy structures at ∼20 Å resolution in two nucleotide states of the endogenous hexameric p97 in complex with a recombinant p47 trimer, one of the major p97 adaptor proteins involved in membrane fusion. Depending on the nucleotide state, we observe the p47 trimer to be in two distinct arrangements on top of the p97 hexamer. By combining the EM data with NMR and other biophysical measurements, we propose a model of ATP-dependent p97(N) domain motions that lead to a rearrangement of p47 domains, which could result in the disassembly of target protein complexes