Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer

The current article provides a comprehensive overview of the current strategies and the future directions of the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. The benefits and shortcomings of cholinergic replacement therapy is discussed in the light of its neurobiological, pharmacological and clinical data, illustrated by the most relevant randomised controlled trials and recent meta-analytical studies. The role of memantine in moderate to severe dementia, and the perspectives of combination therapy are further discussed both at clinical and neuro-pharmacological levels. In addition, the role of oestrogen replacement, antioxidants, statins, and non-steroidal anti-inflammatory drugs, in the management and prevention of dementia is discussed, considering the negative results of recent controlled trials. The last segment of this review explores the treatment approaches into the molecular pathogenesis of dementia, focusing on disease-modifying candidate therapies such as anti-amyloid strategies and the immunotherapy of Alzheimer's disease.O presente artigo de revisão aborda as perspectivas atuais e futuras no tratamento farmacológico da doença de Alzheimer. Os benefícios e limitações da terapia de reposição colinérgica, representada fundamentalmente pelos inibidores das colinesterases, são apresentados com base em dados de pesquisas neurobiológicas, farmacológicas e clínicas, ilustrados pelos principais estudos controlados por placebo e por estudos recentes de metanálise. O papel da memantina nos casos de demência moderada a grave, bem como as perspectivas de seu emprego em associação com os inibidores das colinesterases, são discutidos adicionalmente com base em achados clínicos e neurobiológicos. Discute-se o papel da reposição estrogênica, dos antioxidantes, das estatinas e dos antiinflamatórios no tratamento e na prevenção da demência, levando em consideração os resultados negativos oriundos de estudos clínico-epidemiológicos recentes. Finalmente, são apresentadas algumas perspectivas futuras do tratamento da doença de Alzheimer: entre as estratégias farmacológicas, que têm como objetivo modificar mecanismos patogênicos, são abordadas as diferentes modalidades da terapêutica antiamilóide, com destaque na imunoterapia da doença de Alzheimer

The role of TAU protein in the pathophysiology of frontotemporal dementia

CONTEXTO: Sob a denominação demência frontotemporal (DFT) enquadram-se importantes síndromes demenciais de natureza degenerativa progressiva que acometem os lobos frontais e temporais em ambos os hemisférios. As DFTs podem ser agrupadas, segundo seus aspectos clínicos dominantes, em variante frontal, afasia progressiva não fluente e demência semântica. A proteína Tau tem papel importante na patogenia desses transtornos, e anormalidades conformacionais estão presentes em até 50% dos casos de DFT esporádica. Do ponto de vista neuropatológico, as DFTs podem ser classificadas em Tau negativas e Tau positivas, estas últimas também classificadas entre as tauopatias. OBJETIVO: Neste trabalho será revisto o papel da proteína Tau na patogenia das DFTs. MÉTODOS: Busca simples no Scielo e na Pubmed por meio das palavras-chave: "tauopatias", "demência frontotemporal" e "proteína Tau". Foram revisados os artigos publicados a partir de 2000, e artigos anteriores de maior relevância, identificados a partir das referências estudadas. RESULTADOS: Dentre os trabalhos incluídos nesta análise, 12 abordam as tauopatias, sendo dez originais e sete de revisão. Foram identificados 20 artigos sobre DFT, sendo 16 artigos originais e quatro de revisão. CONCLUSÃO: A proteína Tau tem papel fundamental na patogenia das DFTs e outras doenças neurodegenerativas. O conhecimento desses mecanismos fisiopatológicos é o passo inicial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas.BACKGROUND: Frontotemporal dementia (FTD) represents an important group of neurodegenerative diseases, affecting temporal and frontal lobes of both hemispheres. FTD can be divided into three clinical subsyndromes: frontal variant, non-fluent progressive aphasia, and semantic dementia. Abnormalities of the metabolism of Tau protein are present in the physiopathology of FTD, and is found in approximately 50% of sporadic cases, supporting the classification of the FTDs into Tau-negative and Tau-positive subtypes, the latter also called "Tauopathies". OBJECTIVE: To review the role of Tau in the pathophysiology of FTD. METHODS: Review of the literature on FTD published in the Pubmed and Scielo databases since the year 2000, using the keywords: Tau, Tauopathies, frontotemporal dementia. Relevant references previously published, as indicated in the reference list of selected articles, were also included. RESULTS: Through electronic search we identified 12 articles addressing Tauopathies (ten containing original data and seven reviews), and 20 articles (16 with original data and four reviews) on FTDs. CONCLUSIONS: There is consistent evidence in the literature to support the notion that Tau protein plays a crucial role in the pathogenesis of FTDs and other neurodegenerative dementias, and the knowledge on these mechanisms is necessary for the development of more specific therapies

Mild cognitive impairment

The term mild cognitive impairment (MCI) describes a clinical entity in which there is a decline in one or more cognitive functions, leading to a relative loss of ability to perform complex activities (e.g. professional activities); individual with MCI do not meet diagnostic criteria for dementia. MCI may be secondary to diverse etiologies, including poorly controlled systemic diseases, polypharmacy, depression, etc; however, in many cases, it corresponds to an incipient stage of dementia, such as Alzheimer’s disease or vascular dementia. Individuals with MCI may improve, stabilize, or progress to a fully developed dementia, according to the underlying cause. The diagnosis of MCI is based on clinical criteria and complimentary tests aim to disclose treatable diseases and to identify individuals with increased risk of conversion to dementia. Treatment is targeted to the underlying condition, whenever identifiable. Cognitive rehabilitation may prove useful in the management of specific deficits, such as attention and memory.O termo comprometimento cognitivo leve (CCL) designa um quadro clínico em que ocorre declínio em um ou mais domínios cognitivos, o que pode levar a um relativo prejuízo da capacidade de realização de atividades mais complexas (por exemplo, atividades no campo profissional), sem que o indivíduo preencha critérios diagnósticos para demência. O CCL pode ter diversas etiologias, incluindo doenças clínicas mal controladas, polimedicação, depressão, etc; no entanto, em muitos casos corresponde a um estágio ainda incipiente de alguma forma de demência, como a doença de Alzheimer ou demência vascular. Indivíduos com CCL podem apresentar melhora do quadro, estabilização, ou progressão para demência, de acordo com a causa subjacente. O diagnóstico de CCL é baseado em critérios clínicos, e os exames subsidiários tem por objetivo identificar causas tratáveis e tentar identificar os indivíduos com maior risco de conversão para demência. O tratamento é orientado para a doença subjacente ao quadro, quando esta pode ser identificada. Reabilitação cognitiva pode apresentar resultados favoráveis no tratamento de déficits específicos, como os de atenção e memória

Delirium e demência no idoso: existem fatores de risco comuns?

Delirium is a neurobehavioral syndrome caused by the transient disruption of cerebral homeostasis, which is invariably subsequent to systemic or central nervous system insults. In general medical settings, the occurrence of delirium is also associated with a higher incidence of post-operative complications, longer hospital stays, and poor functional recovery. Ageing and cognitive decline are known risk factors for the occurrence of delirium. In elderly patients, delirium has been shown to be associated with pre-existing dementia. Conversely, non-demented elderly subjects who develop a new delirium episode display an increased incidence of dementia in the long-term outcome. Prospective case-control studies have demonstrated a significant association between the previous diagnosis of delirium and the development of dementia. The association between delirium and dementia may be even higher among the eldest elderly. After reviewing the relevant literature on the association between delirium and dementia, we hypothesize that the occurrence of delirium in non-demented elderly individuals is predictive of a worse cognitive outcome, and increased risk of dementia, in the long-term follow-up. We further discuss the biological nature of this association in the light of the cholinergic deficit observed in the pathophysiology of both delirium and Alzheimer's disease.Delirium é uma síndrome neurocomportamental decorrente da quebra transitória da homeostase cerebral. Deve-se, invariavelmente, a perturbações sistêmicas ou do sistema nervoso central. No contexto médico geral, a ocorrência de delirium está associada à maior incidência de complicações clínico-cirúrgicas, maior tempo de permanência hospitalar e pior recuperação funcional. O envelhecimento e o comprometimento cognitivo são fatores de risco conhecidos para o delirium. Em pacientes idosos, a ocorrência aumenta o reconhecimento de quadros demenciais preexistentes. Em contrapartida, indivíduos idosos não-demenciados que desenvolvem um episódio de delirium durante uma dada internação hospitalar têm incidência aumentada de demência na evolução em longo prazo. Estudos prospectivos e controlados demonstraram uma associação significativa entre o diagnóstico prévio de delirium e o ulterior desenvolvimento de síndromes demenciais. Essa associação parece ser ainda maior em indivíduos muito idosos. O presente estudo de revisão aborda criticamente a natureza da associação entre delirium e demência. Hipotetiza-se que a sua ocorrência em indivíduos idosos cognitivamente preservados é fator preditivo de deterioração cognitiva, e de risco aumentado para o desenvolvimento de demência, no seguimento de longo termo. As bases neurobiológicas da associação entre delirium e demência são discutidas à luz da hipótese colinérgica da doença de Alzheimer, uma vez que o comprometimento da neurotransmissão colinérgica é denominador comum a essas duas perturbações neuropsíquicas

Combining Cognitive Screening Tests for the Evaluation of Mild Cognitive Impairment in the Elderly

OBJECTIVE: To determine the accuracy of the Mini-Mental State Examination combined with the Verbal Fluency Test and Clock Drawing Test for the identification of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease (AD). METHOD: These tests were used to evaluate cognitive function in 247 older adults. Subjects were divided into three groups according to their cognitive state: mild cognitive impairment (n=83), AD (n=81), cognitively unimpaired controls (n=83), based on clinical and neuropsychological data. The diagnostic accuracy of each test for discriminating between these diagnostic groups (mild cognitive impairment or AD vs. controls) was examined with the aid of Receiver Operating Characteristic (ROC) curves. Additionally, we evaluated the benefit of the combination of tests on diagnostic accuracy. RESULTS: Although they were accurate enough for the identification of Alzheimer's disease, neither test alone proved adequate for the correct separation of patients with mild cognitive impairment from healthy subjects. Combining these tests did not improve diagnostic accuracy, as compared to the Mini-Mental State Examination alone, in the identification of patients with mild cognitive impairment or Alzheimer's disease. CONCLUSIONS: The present data do not warrant the combined use of the Mini-Mental State Examination, the Verbal Fluency Test and the Clock Drawing Test as a sufficient diagnostic schedule in screening for mild cognitive impairment. The present data do not support the notion that the combination of test scores is better that the use of Mini-Mental State Examination scores alone in the screening for Alzheimer's disease

Delirium: uma perspectiva histórica

Delirium remained a stable psychiatric category until the early 19th century when it underwent etiological and phenomenological redefinition, precipitating the transformation of the functional insanities into psychoses. Confusion, introduced by French workers during the second half of the century, referred to a syndrome wider than (but including) delirium. It emphasized chaotic thinking and cognitive failure. The notion of clouding of consciousness (and temporo-spatial disorientation) established a common denominator for the two concepts, while Chaslin and Bonhoeffer redefined confusion and delirium as the stereotyped manifestations of acute brain failure.O delirium corresponde a uma das primeiras doenças mentais descritas na literatura médica, há mais de 2.500 anos. Nas classificações psiquiátricas, permaneceu como categoria nosológica independente até o final do século XIX, quando foi redefinida com base nos seus aspectos fenomenológicos e etiológicos, precipitando a reclassificação das insanidades funcionais em psicoses. os estados confusionais passaram a se referir a uma síndrome mais ampla que incluía o delirium, enfatizando a desorganização dos processos cognitivos e do pensamento, e tendo no turvamento da consciência e na desorientação temporoespacial a condição de base. Com o objetivo de descrever a evolução histórica do conceito de delirium, foram realizados levantamentos da literatura médica através do sistema Medline, além da pesquisa em publicações literárias específicas sobre os temas história da medicina e história da psiquiatria. Partiu-se de algumas observações dogmáticas praticadas na Antigüidade e Idade Média, para atingir as definições e práticas atuais, oferecendo uma análise crítica dos critérios diagnósticos vigentes (DSM-III, DSM-IIIR, DSM-IV e CID-10). Não obstante a evolução conceitual, o delirium continua sendo mal compreendido, do ponto de vista fisiopatológico e são poucas as opções terapêuticas. o diagnóstico de delirium é ato eminentemente clínico: baseia-se na observação cautelosa das manifestações psíquicas e comportamentais dos pacientes acometidos, além da análise dos fatores predisponentes e precipitantes. É freqüente o seu subdiagnóstico em contextos clínicos e cirúrgicos. o diagnóstico do delirium é estabelecido em apenas 30% a 50% dos pacientes, sendo a omissão diagnóstica menos freqüente em serviços que contam com a interconsulta psiquiátrica. o delirium é uma das complicações mais comuns entre pacientes idosos hospitalizados e está associado a maior morbimortalidade. Isso sustenta a importância do seu pronto reconhecimento e manejo

Papel da proteína Tau na fisiopatologia da demência frontotemporal

BACKGROUND: Frontotemporal dementia (FTD) represents an important group of neurodegenerative diseases, affecting temporal and frontal lobes of both hemispheres. FTD can be divided into three clinical subsyndromes: frontal variant, non-fluent progressive aphasia, and semantic dementia. Abnormalities of the metabolism of Tau protein are present in the physiopathology of FTD, and is found in approximately 50% of sporadic cases, supporting the classification of the FTDs into Tau-negative and Tau-positive subtypes, the latter also called "Tauopathies". OBJECTIVE: To review the role of Tau in the pathophysiology of FTD. METHODS: Review of the literature on FTD published in the Pubmed and Scielo databases since the year 2000, using the keywords: Tau, Tauopathies, frontotemporal dementia. Relevant references previously published, as indicated in the reference list of selected articles, were also included. RESULTS: Through electronic search we identified 12 articles addressing Tauopathies (ten containing original data and seven reviews), and 20 articles (16 with original data and four reviews) on FTDs. CONCLUSIONS: There is consistent evidence in the literature to support the notion that Tau protein plays a crucial role in the pathogenesis of FTDs and other neurodegenerative dementias, and the knowledge on these mechanisms is necessary for the development of more specific therapies.CONTEXTO: Sob a denominação demência frontotemporal (DFT) enquadram-se importantes síndromes demenciais de natureza degenerativa progressiva que acometem os lobos frontais e temporais em ambos os hemisférios. As DFTs podem ser agrupadas, segundo seus aspectos clínicos dominantes, em variante frontal, afasia progressiva não fluente e demência semântica. A proteína Tau tem papel importante na patogenia desses transtornos, e anormalidades conformacionais estão presentes em até 50% dos casos de DFT esporádica. Do ponto de vista neuropatológico, as DFTs podem ser classificadas em Tau negativas e Tau positivas, estas últimas também classificadas entre as tauopatias. OBJETIVO: Neste trabalho será revisto o papel da proteína Tau na patogenia das DFTs. MÉTODOS: Busca simples no Scielo e na Pubmed por meio das palavras-chave: "tauopatias", "demência frontotemporal" e "proteína Tau". Foram revisados os artigos publicados a partir de 2000, e artigos anteriores de maior relevância, identificados a partir das referências estudadas. RESULTADOS: Dentre os trabalhos incluídos nesta análise, 12 abordam as tauopatias, sendo dez originais e sete de revisão. Foram identificados 20 artigos sobre DFT, sendo 16 artigos originais e quatro de revisão. CONCLUSÃO: A proteína Tau tem papel fundamental na patogenia das DFTs e outras doenças neurodegenerativas. O conhecimento desses mecanismos fisiopatológicos é o passo inicial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas

Serum folic acid is reduced in patients with Alzheimer's disease

CONTEXTO: Deficiência de vitaminas do complexo B tem sido associada a deterioração cognitiva e quadros demenciais em idosos. OBJETIVO: Neste trabalho, foi avaliado se pacientes com doença de Alzheimer (DA) e com comprometimento cognitivo leve (CCL) apresentam níveis séricos de ácido fólico e cobalamina (vitamina B12) menores que idosos controles. MÉTODOS: Foram recrutados 146 idosos (40 com DA, 56 com CCL e 49 idosos controles) para este estudo. Os níveis séricos de ácido fólico e vitamina B12 foram avaliados pelo método de eletroquimioluminescência. RESULTADOS: Os pacientes com DA apresentaram redução estatisticamente significativa nos níveis de ácido fólico em relação aos idosos com CCL e controles (p = 0,02). Esses resultados mantiveram-se estatisticamente significativos após controlar por variáveis sociodemográficas e desempenho cognitivo. Não se observaram diferenças estatisticamente significativas nos níveis de vitamina B12 nem em variáveis hematológicas entre os grupos. CONCLUSÃO: Esses resultados reforçam a importância de anormalidades em aspectos nutricionais, em particular do metabolismo de um-carbono, na fisiopatologia da DA.BACKGROUND: Complex B vitamin deficiency has been associated to cognitive impairment and dementing disorders in the elderly. OBJECTIVE: This work aims to assess whether patients with Alzheimer's disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI) have lower levels of folic acid and cobalamin (vitamin B12) compared to age and gender-matched controls. METHODS: One hundred and forty six elderly subjects (40 AD, 56 MCI and 49 healthy older adults) were recruited for this study. Serum folic acid and vitamin B12 levels were measured by electrochemoluminescence. RESULTS: Compared to MCI and healthy controls a statistically significant reduction in serum concentrations of folic acid in AD patients was found (p = 0.02). This result remained statistically significant after controlling for socio-demographic and cognitive performance variables (p = 0.01). No significant differences were found in serum concentrations of vitamin B12 in patients with AD, MCI and healthy controls. No significant changes in hematologic parameters were observed across these diagnostic groups. DISCUSSION: The present study provides additional evidence that folic acid is reduced in patients with AD and reinforces the importance of nutritional changes, in particular the one-carbon metabolism, in the physiopathology of AD

Influence of lithium in neuron-glia interaction in hippocampal neurons: preliminary study

Recentemente, especial atenção foi dada aos possíveis efeitos neuroprotetores do lítio, especialmente pela descoberta de seus efeitos regulatórios sobre proteínas pró e anti-apoptóticas. O lítio aumenta substancialmente a expressão de proteínas citoprotetoras no sistema nervoso central, tanto no córtex de ratos quanto em células humanas de origem neuronal. Além de ações neuroprotetoras, auxilia na regeneração de axônios no sistema nervoso central de mamíferos. O lítio regula negativamente a expressão e a atividade de enzimas que exercem funções importantes na homeostase cerebral: plasticidade sináptica, neurogênese e fosforilação da proteína tau. Microglia é conhecida por sua importância na neuropatologia. No entanto, sob condições fisiológicas, tais células imunes interagem ativamente com os neurônios, sendo capazes de modular o destino e as funções das sinapses. Essa capacidade das células microgliais sugere as conseqüências de mudanças no fenótipo microglial sob condições patológicas, o que torna relevante o entendimento da interação entre micróglia e outras células cerebrais em desenvolvimento e sua influência na formação de redes neuronais e sinápticas. O presente trabalho tem como objetivo identificar a principal via de integração neurônio-glia ativada pelo tratamento crônico com lítio em neurônios, explorando o uso de ferramentas de bioinformática em dados de microarray. O tratamento de neurônios hipocampais com lítio alterou os genes relacionados a diferentes vias de neuroproteção na dose terapêutica mais alta. Houve dissociação entre a dose terapêutica e sub-terapêutica de lítio na neuroproteção. Portanto, o tratamento em doses terapêuticas (2mM) modificou diferentes vias de sinalização quando comparado com as doses sub-terapêuticas (0,02 e 0,2mM).Recently, special attention has been given to the possible neuroprotective effects of lithium, especially by the discovery of its regulatory effects on pro and anti-apoptotic proteins. Lithium substantially increases the cytoprotective proteins expression in the central nervous system, both in rat cortex and in human cells of neuronal origin. In addition to neuroprotective actions, it aids in the regeneration of axons in the central nervous system of mammals. Lithium negatively regulates the expression and activity of enzymes that exert important functions in cerebral homeostasis: synaptic plasticity, neurogenesis, and phosphorylation of tau protein. Microglia is known for its importance in neuropathology. However, under physiological conditions, such immune cells interact actively with neurons, being able to modulate the fate and functions of the synapses. Such ability of microglial cells suggests the consequences of changes in microglial phenotype under pathological conditions, which makes it relevant to understand the interaction between microglial and other developing brain cells and their influence on the formation of neuronal and synaptic networks. The current work aims to identify the main pathway of neuronal-glia integration activated by chronic treatment with lithium in neurons, exploring the use of bioinformatics tools in microarray data. Treatment of primary hippocampal neurons with lithium changed the genes related to different neuroprotection pathways at the highest therapeutic dose. There was dissociation between the therapeutic and sub-therapeutic dose of lithium in neuroprotection. Therefore, treatment at therapeutic doses (2mM) modified different signaling pathways when compared to the sub-therapeutic dose (0.02 and 0.2mM)