Rotavirus Diarrhea Among Young Children Before Introduction of the Rotavirus Vaccine Program in Kenya : Baseline Data and Implications for Vaccine Safety Monitoring and Impact Evaluation

Ripulitaudit ovat toiseksi yleisin alle viisivuotiaiden lasten kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Rotavirus on tärkein lasten vakavien, kuivumista aiheuttavien ripulitautien aiheuttajista ja merkittävä kansanterveysongelma etenkin matalan ja keskitulotason maissa. Rotavirusrokotukset aloitettiin Kenian kansallisessa rokotusohjelmassa heinäkuussa 2014 (kaksi annosta, kuuden ja kymmenen viikon ikäisenä). Rotaviruksen aiheuttaman tautitaakan perustason määrittäminen paikallisesti ennen rokotusten aloittamista on välttämätöntä, jotta rokotusohjelman vaikuttavuutta väestötasolla voidaan jatkotutkimuksissa arvioida. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli arvioida kattavasti alle viisivuotiaiden lasten ripulitaudin ja rotaviruksen aiheuttamaa tautitaakkaa, hoitoon hakeutumista ja komplikaatioita ennen rotavirusrokotusten aloitusta Keniassa. Väitöskirjan tutkimuksissa käytettiin Kenian lääketieteellisen tutkimuslaitoksen (Kenya Medical Research Institute, KEMRI) ja USA:n tautikeskuksen (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) länsi-Keniassa sijaitsevan väestöpohjaisen, aktiivisen seurantajärjestelmän tietoja. Näiden tietojen perusteella määritettiin hoitoon hakeutumisen syyt ja yleisyys, taudin ilmaantuvuus ja riskitekijät, sekä sairaalahoidot ja kuolleisuus. Lisäksi vakavan ripulitaudin aiheuttamien komplikaatioiden (suolentukkeuma - intussusception) esiintyvyyttä ja ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä arvioitiin takautuvasti sairaalojen potilaskertomustietojen avulla. Tutkimusten tavoitteena oli muodostaa kattava kuva rotavirustaudin epidemiologiasta, jota voidaan jatkotutkimuksissa käyttää vertailukohtana arvioitaessa rotavirusrokotusohjelman kansanterveydellistä vaikuttavuutta Keniassa. Väitöskirja koostuu neljästä alkuperäistutkimuksesta (I-IV). Väestöpohjaisessa kenttätutkimuksessa (I) haastateltiin ensin 1 043 alle viiden vuoden ikäisen lapsen huoltajaa (yleensä äitiä) poikkileikkaustutkimuksessa (huhti–toukokuu 2007) lasten ripulitauteihin liittyvän hoitoon hakeutumisen käytäntöjen määrittämiseksi (ripulin määritelma ≥ 3 loysaa ulostetta 24 tunnin aikana). Taman jalkeen yli 20 000:n lapsen huoltajia haastateltiin viidessä peräkkäisessä poikkileikkaustutkimuksessa toukokuun 2009 ja joulukuun 2010 välisenä aikana. Tutkimuksessa (II) tunnistettiin sairaalahoitoon tulleet potilaat, joilla oli äkillinen ripulitauti (akuutti gastroenteriitti, AGE) - potilaalla ripuli ja/tai yksi/useampi selittämätön oksenteluepisodi seitsemän päivän sisällä sairaalaan tulosta. Tutkimuksessa määritettiin sairaalahoitoa vaativan akuutin gastroenteriitin sekä rotaviruksen aiheuttaman gastroenteriitin (RVAGE) ilmaantuvuudet ja niihin liittyvä kuolleisuus. Nimittäjätiedot saatiin länsi-Kenian terveys- ja demografiatietojen seurantajärjestelmästä (HDSS). Sairaalapohjaisessa tutkimuksessa (III) selvitettiin rotaviruksen aiheuttaman ripulitaudin riskitekijöitä ja taudinkuvan vakavuutta. Seurannassa tunnistettiin sairaalahoitoon tulleet lapset, joilla oli akuutti, ei-verinen kohtalaisen vakava tai vakava ripulitauti (MSD). Rotavirus taudinaiheuttajana tunnistettiin tutkimuksiin II ja III osallistuneiden lasten ulosteenäytteistä EIA-määrityksellä. Takautuvassa tutkimuksessa (IV) selvitettiin potilaskertomustietojen avulla suolentukkeumaan liittyviä tekijöitä ja tapauskuolleisuutta alle viiden vuoden ikäisillä potilailla, joilla oli diagnosoitu suolentukkeuma 12 Kenialaisessa keskussairaalassa vuosina 2002-2013. Väestöpohjainen ripulin ilmaantuvuusosuus kahden viikon aikana vaihteli ensimmäisen seurantavuoden (2007) 26%:sta 4–11%:iin vuosina 2009–2010. Alle puolet ripulitautia sairastavista lapsista hoidettiin terveydenhuollon yksiköissä. Huoltajat veivät imeväisikäisiä lapsiaan hoitoon kodin ulkopuolelle merkitsevästi harvemmin kuin vanhempia lapsia. Hoitoon vieminen kodin ulkopuolelle oli kuitenkin yleisempää niillä lapsilla, joiden silmät olivat painuneet sisään kuivumisen takia ripulijakson aikana. Merkittävälle osalle sairaista lapsista annettiin myös vähemmän nestettä ja ruokaa kuin normaalisti, eikä heille tarjottu nestelisää suun kautta (oral rehydration solution - ORS) kotona. Koulutetut äidit antoivat kuitenkin useammin lapsilleen kotona ORS nestettä ja veivät heidät hoitoon terveydenhuollon yksikköön kuin kouluttamattomat äidit. Akuuttia gastroenteriittiä ja rotavirusripulitautia sairastavien lasten joutuminen sairaalahoitoon oli yleisintä 6– 11 kuukauden iässä. Myös kuolleisuus oli suurin tässä ikäryhmässä. Rotaviruspositiiviset potilaat olivat nuorempia (mediaani-ikä, 8 vs. 13 kuukautta), heillä oli vakavampi tauti ja he joutuivat sairaalahoitoon merkitsevästi useammin kuin ne potilaat, joiden ulosteviljely oli negatiivinen rotaviruksen suhteen. Rotavirusripulin itsenäisiä riskitekijöitä olivat imeväisikä ja runsas oksentelu. Kahdessatoista Kenialaisessa sairaalassa vuosina 2002-2013 hoidetuista suolentukkeumapotilaista kaksi kolmasosaa oli vauvoja, joilla oli ainakin yksi seuraavista oireista: oksentelu, ripuli tai verta ulosteessa. Suolentukkeuman tapauskuolleisuus oli 6,4%. Verrattuna potilaisiin, jotka toipuivat, menehtyneet potilaat olivat nuorempia, heillä oli kuumetta ja he tulivat hoitoon myöhemmin oireiden puhkeamisen jälkeen. Heitä oli myös hoidettu kirurgisesti useammin kuin taudista selviytyneitä. Yhteenvetona tämän tutkielman tutkimukset osoittavat, että lasten akuutti ripulitauti ja etenkin rotaviruksen aiheuttama vaikeaoireinen ripuli ovat merkittävä kansanterveysongelma Kenialaisten pikkulasten keskuudessa. Terveydenhuollon piiriin tulevat tautitapaukset ovat kuitenkin vain jäävuoren huippu. Siksi on huolestuttavaa, että monien lasten huoltajat viivyttivät hoitoon hakeutumista ripuliepisodin alettua ja jopa vähensivät nesteen ja ruoan antamista. Myös suolentukkeumaan kuolleiden potilaiden hoitoon hakeutuminen oireiden alkamisen jälkeen oli viivästynyt. Tutkimukset vahvistivat gastroenteriitin, rotavirusripuliin ja suolentukkeumaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden olevan yleisintä imeväisiässä. Tulokset tukivat Kenian terveysministeriön päätöstä aloittaa rotavirusrokotusohjelma heinäkuussa 2014. Ne ovat myös linjassa Maailman Terveysjärjestön (WHO) suosituksen kanssa, jonka mukaan rotavirusrokotteet tulee antaa kuuden ja kymmenen viikon ikäisenä. Näin lapset saavat rokotteet ennen kuin taudin ilmaantuvuus on Keniassa huipussaan. Kokonaisuutena väitöskirjan tutkimusten tulokset muodostavat kattavan perustason, johon vertaamalla Kenian rotavirusrokotusohjelman väestötason vaikuttavuutta rotavirustaudin esiintyvyyteen, riskitekijöihin ja komplikaatioiden yleisyyteen voidaan jatkotutkimuksissa täsmällisesti arvioida. Tutkimusten perusteella arvioinneissa ja ehkäisyohjelmissa on erityisesti otettava huomioon havainnot vakavasti sairastuneiden lasten huoltajien terveydenhuoltoon hakeutumisen käytännöistä ja hoidon viivästymisestä. Jatkuva väestöpohjainen seuranta on avainasemassa rotavirusrokotusohjelman kansanterveydellisen vaikuttavuuden osoittamiseksi Keniassa.Diarrheal diseases are the second leading cause of childhood deaths globally. Rotavirus is a leading cause of severe dehydrating diarrhea which is particularly associated with morbidity and mortality among children under five years of age in low- and middle-income countries. The rotavirus vaccine was introduced into Kenya’s public immunization program in July 2014, with a two-dose schedule at six and ten weeks of age. Estimating the burden of rotavirus-associated disease before vaccine introduction is essential for assessing the population-level impact of vaccination programs. The aim of this dissertation is to estimate the burden of diarrheal illness among children under five years of age before the introduction of rotavirus vaccine in Kenya and to provide baseline information on health care seeking, prevalence, hospitalizations, and potential complications of childhood diarrhea to help evaluate the impact of rotavirus vaccine program implementation in Kenya. This dissertation consists of four original studies. In Study I, we conducted household interviews with caretakers of 1,043 children under five in a baseline cross-sectional survey (April–May 2007) and of more than 20,000 children on five subsequent surveys between May 2009 and December 2010 to assess healthcare- seeking patterns for childhood diarrhea (defined as 2 ≥ 3 loose stools in 24 hours). In Study II, we conducted inpatient surveillance of children with acute gastroenteritis (AGE) (diarrhea and/or one or more episodes of unexplained vomiting occurring within seven days of admission) to estimate hospitalization and mortality rates due to all-cause and rotavirus acute gastroenteritis (RVAGE). Person-years of observation from an active Health and Demographic Surveillance System (HDSS) in western Kenya were used as denominators. In Study III, we conducted hospital-based surveillance of children under five years with acute, nondysenteric moderate-to-severe diarrhea (MSD) to assess factors associated with rotavirus gastroenteritis and to describe illness severity. We defined non-dysenteric MSD as diarrhea with one or more of the following: sunken eyes, skin tenting, intravenous rehydration, or hospitalization, and acute to mean seeking care for the diarrhea episode within seven days of illness onset at a study sentinel health center located within the HDSS. Stool specimens from participants enrolled in Studies II and III were tested for rotavirus using an enzyme immunoassay. To describe the epidemiology and risk factors for intussusception-related mortality, we retrospectively reviewed medical chart data of patients under five years old diagnosed with intussusception in 12 Kenyan leading referral hospitals (Study IV). Our results showed that the two-week population-based incidence proportion of any diarrhea during the study period ranged from 26% at baseline (2007) to 4– 11% during 2009–2010. A key finding of the surveys was that less than half of the children with diarrheal illness received care at a healthcare facility. Caretakers were actually less likely to seek health care outside the home for infants with diarrhea than for older children. Seeking care outside the home for childhood diarrhea was significantly more common for children who had sunken eyes during their diarrheal episode. Substantial proportion of children with diarrhea were given less food and drink than normally, even when vomiting accompanied their diarrheal episode. They were also not offered oral rehydration solution (ORS) at home. Mothers with formal education, however, were more likely than those without formal education to provide their children with ORS at home and to take them to a health care facility. Furthermore, caretakers sought care from a healthcare facility when their child`s diarrheal illness became more severe— possibly as a consequence of giving no remedy at home. Infants 6–11 months had the highest population-based incidence rates for hospitalization and mortality due to AGE and RVAGE. Rotavirus-positive cases were younger (median age, 8 vs. 13 months), had more severe illness, and had to be hospitalized more frequently than those who were negative for rotavirus. Independent factors that were associated with rotavirus disease included being an infant and presenting with vomiting 3 or more times within 24 hours during the diarrhea episode. Two-thirds of intussusception cases treated from 2002 through 2013 were infants who presented with at least one of the following symptoms: vomiting, diarrhea, or blood in stool. The case-fatality proportion was 6.4%. Compared with patients who survived, patients who died were younger, more likely to seek care late after illness symptom onset, to report history of fever on admission or, to have undergone surgery. In summary, the studies in this thesis demonstrate that diarrhea among young children presenting to health care facilities is a significant public health problem in Kenya. However, the cases attending health care facility are only the tip of an iceberg. Our findings that suggest delay in seeking care for the child`s severe diarrheal illness are disconcerting. In addition, among children with severe disease symptoms and intussusception patients who died had sought care later after symptom onset than those who survived. Our data also confirmed that morbidity and mortality associated with AGE, RVAGE, and intussusception was most common among infants. These findings supported the Kenyan Ministry of Health’s decision to introduce a rotavirus vaccination program in July 2014. They are also consistent with the WHO recommendation to administer rotavirus vaccines to children at six and ten weeks of age, before the peak of disease incidence in Kenya. As a whole, the results of this thesis provide a comprehensive baseline data on occurrence, risk factors and complications of rotavirus diarrhea among young children in Kenya against which the population-level vaccine program impact can be evaluated in the future. Continuing surveillance efforts aimed at demonstrating the real-world impact and value of rotavirus vaccines need to take into consideration the observed trends in health care utilization

Integrating informal actors into the formal dairy industry in Kenya through training and certification

This paper reviews current thinking on the role of informal agribusiness in pro-poor development, and reports on the example of a recent dairy development project (the Smallholder Dairy Project) in Kenya. The project featured collaborative and participatory research, along with training and certification in milk handling practices as a practical mechanism optimizing milk quality and addressing regulatory barriers. It also targeted and helped achieve policy change, which enabled wider piloting of the training and certification activities incorporating a business development service approach by national authorities. Substantial welfare gains were achieved, as demonstrated in a recent impact assessment reviewed in the current paper. Current extensions of the project are described, and subsequent work outlined. Coherence with received wisdom is discussed along with future research topics

Multi-stakeholder architecture to transform smallholder dairy value chains in Tanzania

Irish Ai

Securing more income for marginalized communities in Tanzania through dairy market hubs–Mid-term progress report on the MoreMilkIT project

<p>Asterisk – significantly above chance level (P<0.05, chance level = 33%).</p