Influence of intestinal microbiota in celiac disease pathogenesis and risk

Tesis por compendio[EN] Celiac disease (CD) is a chronic enteropathy triggered by cereal gluten proteins in genetically predisposed individuals. The etiology is strongly associated with the genes of the human leukocyte antigen (HLA) encoding the DQ2/DQ8 molecules. Most CD patients carry this genotype but this is also present in the 40% of the general population and only a small percentage develops the disease. Thus, the HLA-DQ genotype is necessary but not solely responsible for the disease development. Gluten is the main environmental trigger but its intake neither fully explains the onset nor its clinical manifestations. Other environmental factors (e.g. early feeding practices, infections, intestinal microbiota) have been associated with the risk of developing CD. The only treatment for CD patients is the adherence to a gluten free diet (GFD), but the compliance with this dietary strategy is complicated because gluten is present in many foods. Therefore, the identification of modifiable environmental factors that contribute to CD onset is critical for the development of strategies to reduce its incidence. Observational studies in CD patients revealed imbalances in the intestinal microbiota which could contribute to the pathogenesis of the disease. It has been proposed that these imbalances are not only a secondary consequence of the disease but could also be a predisposing factor. To understand whether gut microbiota imbalances play a role in CD onset and pathogenesis, in vitro, animal and human prospective and intervention studies have been conducted in the context of the present PhD Thesis. The global aim of this Thesis has been to improve the understanding of the role played by intestinal microbiota in the pathogenesis and risk of CD, and the possibilities of contributing to disease prevention and treatment by modulating gut microbiota composition. Chapter 1 includes two in vitro studies investigating the influence of components of the gut microbiota (bifidobacteria and enterobacteria) on the maturation and functions of immunocompetent cells (dendritic cells), and on gluten toxicity in the intestinal epithelium (Caco-2 cells). We have observed that some Bifidobacterium strains are able to reduce the activation of dendritic cells and ameliorate the toxicity of gluten on intestinal epithelial cells. In Chapter 2 the effects of the administration of Bifidobacterium longum CECT 7347 was evaluated in an in vivo model of gluten induced enteropathy in newborn rats, resulting in a reduced proinflammatory cytokine production in the small intestine and CD4+T cell numbers in peripheral blood. Chapter 3 includes two observational studies in humans to unravel whether breast-feeding and human milk composition and/or the host genotype (HLA-DQ) are related to the microbiota, thereby influencing the later development of CD. We concluded that both factors may contribute to the early intestinal colonization of the infant's gut, influencing the Bifidobacterium spp. numbers. Human milk composition also varies in CD and non-CD mothers, modifying the supply of bifidobacteria and protective immune factors to the offspring. Finally, in Chapter 4 we have studied the potential beneficial effects of the administration of B. longum CECT 7347 in addition to the GFD to children with newly diagnosed CD. This study demonstrates that the bifidobacteria slightly reduces serum inflammatory markers and restored the gut microbiota composition.[ES] La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía crónica de carácter autoinmune que sufren individuos genéticamente predispuestos tras la ingesta de gluten. La etiología está asociada con los genes del sistema "Antígeno Leucocitario Humano" (HLA) que codifican las moléculas DQ2/DQ8. Los pacientes con EC presentan este genotipo, sin embargo este también está presente en ¿40% de la población general y sólo un pequeño porcentaje desarrolla la enfermedad. Por lo tanto, el genotipo HLA-DQ resulta necesario pero no suficiente para que se desarrolle la enfermedad. El gluten es el principal desencadenante pero su ingesta tampoco explica su desarrollo ni sus manifestaciones clínicas. Otros factores ambientales (p.e. la lactancia, infecciones, microbiota intestinal) se han asociado con el riesgo de desarrollar la EC. El único tratamiento para los pacientes celíacos es el seguimiento de una dieta exenta de gluten (DEG), sin embargo su cumplimiento es complicado debido a que el gluten está presente en la mayoría de los alimentos procesados. Por ello, la identificación de factores ambientales modificables que contribuyan al desarrollo de la enfermedad, resulta fundamental para desarrollar estrategias que permitan reducir su incidencia. Estudios observacionales realizados en pacientes con la EC, han demostrado la existencia de desequilibrios en su microbiota intestinal, que podrían contribuir a la patogénesis de la enfermedad. Se ha propuesto que estos desequilibrios no son sólo una consecuencia secundaria de la EC, sino que podrían ser un factor predisponente. Para entender si la microbiota está implicada en el desarrollo y patogénesis de la EC, en la presente Tesis se han desarrollado estudios in vitro, con animales y estudios prospectivos y de intervención en humanos. El objetivo de esta Tesis ha sido avanzar en el conocimiento de la función que la microbiota intestinal desempeña en la patogénesis de la EC, así como, acerca de las posibilidades de tratar o prevenir esta enfermedad mediante la modulación de la composición de la microbiota intestinal. El Capítulo 1 incluye dos estudios in vitro en los que se ha estudiado la influencia de componentes de la microbiota intestinal (bifidobacterias y enterobacterias) en la maduración y las funciones de células inmunocompetentes (células dendríticas), y en la toxicidad del gluten en el epitelio intestinal (células Caco-2). Hemos observado que algunas cepas de Bifidobacterium son capaces de reducir la activación de las células dendríticas y de reducir la toxicidad del gluten sobre el epitelio intestinal. En Capítulo 2 incluye el estudio de los efectos de la administración de B. longum CECT 7347 en un modelo de enteropatía inducida por gluten en ratas recién nacidas, observándose una reducción de citoquinas proinflamatorias en el intestino y de células T CD4+ en sangre periférica. El Capítulo 3 incluye dos estudios observaciones en humanos en los que se ha investigado si la lactancia y composición de la leche materna y/o el genotipo (HLA-DQ) están relacionados con la microbiota y, si así, podrían influir en el desarrollo de la EC. Concluimos que ambos factores contribuyen a la colonización intestinal del niño en los primeros meses de vida, afectando especialmente al número de Bifidobacterium spp. La composición de la leche maternal varía entre madres celíacas y sanas, lo que podría modificar el aporte de bifidobacterias y factores inmunológicos protectores al lactante. Por último, en el Capítulo 4 incluye el estudio del potencial efecto beneficioso de la administración de B. longum CECT 7347 junto con la DEG en niños recién diagnosticados de EC. Este estudio demuestra que la bifidobacteria ligeramente reduce los marcadores inflamatorios en sangre periférica y contribuye a restablecer la composición de la microbiota intestinal.[CA] La malaltia celíaca (MC) és una enteropatia crònica provocada per les proteines del gluten de cereals en individus predisposats genèticament. L'etiologia està fortament associat amb els gens de l'antigen leucocitari humà (HLA). Pacients amb MC porten aquest genotip però també està present en aproximadament el 40% de la població general i només un petit percentatge (1-3%) es desenvolupa la malaltia. Per tant, HLA-DQ genotip és necessària, però no l'únic responsable. El gluten és el principal desencadenant ambiental però la seva ingesta no explica completament l'inici ni les seves manifestacions clíniques. Altres factors ambientals, com la microbiota intestinal, s'han associat amb el risc de desenvolupar CD. Els estudis observacionals en pacients amb MC van revelar desequilibris en la microbiota intestinal que podria contribuir a la patogènesi de la malaltia. S'ha proposat que aquests desequilibris no només són una conseqüència secundària de la malaltia, però també podria ser un factor predisponent. Per entendre si els desequilibris microbiota intestinal podrien tenir un paper en l'aparició de CD, un estudi prospectiu amb el nen en risc la família està en marxa. L'únic tractament per als pacients amb EC és l'adherència a una dieta lliure de gluten, però el seu compliment és complicada a causa del gluten està present en molts aliments. La identificació de factors ambientals modificables que contribueixen a l'aparició de CD és fonamental per a les estratègies de desenvolupament que porten a una reducció de la incidència. Aquest pot ser el cas per als components de la microbiota intestinal, l'adquisició podria ser modulada per factors ambientals i dietètics. L'objectiu global de la tesi és desentranyar els coneixements actuals sobre el paper exercit per la microbiota intestinal en la patogènesi de l'EC, i les possibilitats de contribuir a la prevenció i tractament de la malaltia mitjançant la modulació de la composició de la microbiota intestinal En el Capítol 1 hem estudiat l'ús de models in vitro de la influència de la microbiota intestinal durant la maduració i funcions del sistema immunològic (cèl·lules dendrítiques), i les interaccions entre el gluten i intestinal intestí i la resposta de l'epiteli intestinal resultant d'aquesta interacció. Hem observat que alguns ceps de Bifidobacterium són capaços de reduir l'activació del sistema immune i millorar la resposta nociva de l'epiteli intestinal a l'estimulació amb gluten. En el Capítol 2 hem estudiat els efectes de l'administració d'una soca de Bifidobacterium (B. longum CECT 7347) per a un model animal de rates nounades. El tractament amb els bacteris es va associar amb una reducció en la producció de citocines proinflamatòries i la resposta immune de cèl·lules T CD4 +. En el Capítol 3 es va descriure que alguns genètic (HLA-DQ genotip) i factors ambientals (llet materna) influeixen en la colonització intestinal primerenca, especialment en Bifidobacterium spp., que poden influir en l'aparició de CD més tard. Finalment, en el Capítol 4 s'ha estudiat l'efecte probiòtic de l'administració de B. longum CECT 7347 en nens acabats diagnosticats d'EC i el seu paper en el restabliment de la salut intestinal.Olivares Sevilla, M. (2015). Influence of intestinal microbiota in celiac disease pathogenesis and risk [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58768TESISPremios Extraordinarios de tesis doctoralesCompendi

Blanquitud y ciudadanía: una propuesta de estudio conjunta de ambas categorías para la investigación del conservadurismo popular del s. XX. Boston Busing Crisis como caso de aplicación

Durante el s. XIX, la blanquitud consiguió constituirse como sinónimo de ciudadanía, lo que, además de dar acceso a los derechos políticos correspondientes, también configuró la identidad ciudadana-blanca en torno a los atributos de libertad, propiedad, racionalidad, capacidad e independencia. Algo que delimitó y condicionó el acceso a la ciudadanía de primera clase de los grupos racializados. El presente artículo pretende ofrecer una propuesta de estudio para los conflictos contra la integración racial en el norte durante el s. XX en los Estados Unidos. Para ello exploraré las continuidades y diferencias con respecto a la generación de la sinonimia entre blanquitud y ciudadanía. Es decir, una nueva comprensión del White Backlash y de los orígenes del nuevo conservadurismo popular que se manifestó, a nivel electoral, en el ascenso a la presidencia de Nixon y Reagan durante las décadas de los 70 y los 80

Ta2O5/SiO2 insulating acoustic mirrors for AlN-based X-band BAW resonators

This work describes the performance of AlN-based bulk acoustic wave resonators built on top of insulating acoustic reflectors and operating at around 8 GHz. The acoustic reflectors are composed of alternate layers of amorphous Ta2O5and SiO2 deposited at room temperature by pulsed-DC reactive sputtering in Ar/O2 atmospheres. SiO2 layers have a porous structure that provides a low acoustic impedance of only 9.5 MRayl. Ta2O5 films exhibit an acoustic impedance of around 39.5 MRayl that was assessed by the picoseconds acoustic technique These values allow to design acoustic mirrors with transmission coefficients in the centre of the band lower than -40 dB (99.998 % of reflectance) with only seven layers. The resonators were fabricated by depositing a very thin AlN film onto an iridium bottom electrode 180 nm-thick and by using Ir or Mo layers as top electrode. Resonators with effective electromechanical coupling factors of 5.7% and quality factors at the antiresonant frequency around 600 are achieved

Enfoque multidisciplinar en el tratamiento de pacientes de edad avanzada: A propósito de dos casos clínicos

El paso de los años, origina una disminución del funcionamiento general del organismo, y por tanto de las estructuras bucodentales. Los problemas de la cavidad oral, a menudo presentados como una combinación entre ellos, son aspectos a los que se enfrenta el paciente anciano repercutiendo en su calidad de vida diaria. La pérdida de la dimensión vertical, considerada como uno de los fenómenos desarrollados durante el proceso del envejecimiento, puede estar provocada por el desgaste oclusal, el cual está ocasionado a su vez por agentes químicos o parafunciones o por la pérdida de dientes, siendo la enfermedad periodontal y la caries las causas patológicas de su aparición, así como el colapso posterior de mordida. Como profesionales de la salud oral, debemos buscar la solución que mejor se adapte a las condiciones individuales de cada paciente. Esto es posible gracias a los nuevos avances en al ámbito tecnológico que han garantizado la realización de tratamientos de una manera más eficaz en el menor tiempo posible y el cumplimiento de las expectativas deseadas. De igual modo, la aparición de nuevos materiales, han permitido resolver grandes reconstrucciones sin apenas preparación dental como ocurre con los composites inyectados. El objetivo principal de este trabajo, es el tratamiento integral de dos pacientes realizando una revisión bibliográfica de las técnicas y diagnósticos más actuales, así como el desarrollo de varias opciones de tratamiento para cada uno de ellos.<br /

Low-thickness high-quality aluminum nitride films for super high frequency solidly mounted resonators

We investigate the sputter growth of very thin aluminum nitride (AlN) films on iridium electrodes for electroacoustic devices operating in the super high frequency range. Superior crystal quality and low stress films with thicknesses as low as 160 nm are achieved after a radio frequency plasma treatment of the iridium electrode followed by a two-step alternating current reactive magnetron sputtering of an aluminum target, which promotes better conditions for the nucleation of well textured AlN films in the very first stages of growth. Solidly mounted resonators tuned around 8 GHz with effective electromechanical coupling factors of 5.8% and quality factors Q up to 900 are achieved

Piezoelectric and electroacoustic properties of Ti-doped AlN thin films as a function of Ti content

In this work we present the assessment of the structural and piezoelectric properties of Al(0.5-x)TixN0.5 compounds (titanium content menor que6% atomic), which are expected to possess improved properties than conventional AlN films, such as larger piezoelectric activity, thermal stability of frequency and temperature resistance. Al:Ti:N films were deposited from a twin concentric target of Al and Ti by reactive AC sputtering, which provided films with a radial gradient of the Ti concentration. The properties of the films were investigated as a function of their composition, which was measured by electron dispersive energy dispersive X-ray spectroscopy and Rutherford backscattering spectrometry. The microstructure and morphology of the films were assessed by X-ray diffraction and infrared reflectance. Their electroacoustic properties and dielectric constant were derived from the frequency response of BAW test resonators. Al:Ti:N films properties appear to be strongly dependent on the Ti content, which modifies the AlN wurtzite crystal structure leading to greater dielectric constant, lower sound velocities, lower electromechanical factor and moderately improved temperature coefficient of the resonant frequency

Growth of AlN oriented films on insulating substrates.

This work describes the structural and piezoelectric assessment of aluminum nitride (AlN) thin films deposited by pulsed-DC reactive sputtering on insulating substrates. We investigate the effect of different insulating seed layers on AlN properties (crystallinity, residual stress and piezoelectric activity). The seed layers investigated, silicon nitride (Si3N4), silicon dioxide (SiO2), amorphous tantalum oxide (Ta2O5), and amorphous or nano-crystalline titanium oxide (TiO2) are deposited on glass plates to a thickness lower than 100 nm. Before AlN films deposition, their surface is pre-treated with a soft ionic cleaning, either with argon or nitrogen ions. Only AlN films grown of TiO2 seed layers exhibit a significant piezoelectric activity to be used in acoustic device applications. Pure c-axis oriented films, with FWHM of rocking curve of 6º, stress below 500 MPa, and electromechanical coupling factors measured in SAW devices of 1.25% are obtained. The best AlN films are achieved on amorphous TiO2 seed layers deposited at high target power and low sputtering pressure. On the other hand, AlN films deposited on Si3N4, SiO2 and TaOx exhibit a mixed orientation, high stress and very low piezoelectric activity, which invalidate their use in acoustic devices

Influence of Crystal Quality on the Excitation and Propagation of Surface and Bulk Acoustic Waves in Polycrystalline AlN Films

We investigate the excitation and propagation of acoustic waves in polycrystalline aluminum nitride films along the directions parallel and normal to the c-axis. Longitudinal and transverse propagations are assessed through the frequency response of surface acoustic wave and bulk acoustic wave devices fabricated on films of different crystal qualities. The crystalline properties significantly affect the electromechanical coupling factors and acoustic properties of the piezoelectric layers. The presence of misoriented grains produces an overall decrease of the piezoelectric activity, degrading more severely the excitation and propagation of waves traveling transversally to the c-axis. It is suggested that the presence of such crystalline defects in c-axis-oriented films reduces the mechanical coherence between grains and hinders the transverse deformation of the film when the electric field is applied parallel to the surface

África en Perspectiva: El legado colonial y la inserción de África en el sistema internacional

Recesiones de: TAYLOR, Ian, African politics: A very short Introduction, Oxford University Press, Oxford, 2018, pp. 141. ÁLVAREZ COBELAS, Juan, África Saquead: La Occidentalización y sus trampas, Queimada Ediciones, Madrid, 2015, pp. 574.Este trabajo forma parte de una investigación financiada por la Comunidad de Madrid en el marco de las Ayudas destinadas a la Atracción de Talento Investigador y del Proyecto Intercambios culturales y creación de identidades a través de fuentes literarias, siglos XIX y XX (MINECO HAR2016-76398-P)