Μελέτη ασθενών με νευροενδοκρινείς όγκους: η εμπειρία πολυδύναμων, εξειδικευμένων ιατρείων στην Ελλάδα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ : Τα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (NENs) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα όγκων με μοναδική κλινική συμπεριφορά, που τα κάνουν να διαφέρουν από τις υπόλοιπες ομάδες νεοπλασμάτων, αλλά ταυτόχρονα καθιστούν ακόμη πιο δύσκολη της επιστημονική τους μελέτη. Παρότι τα τελευταία 30 έτη οι γνώσεις της επιστημονικής κοινότητας έχουν αυξηθεί σημαντικά, τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα δεν είναι επαρκή για να καταλήξουμε σε σαφή συμπεράσματα σχετικά με την βιολογική τους πορεία. Παράλληλα, η απουσία αξιόπιστων κλινικών ή βιοχημικών παραμέτρων, οι οποίοι θα μπορούσαν να καθοδηγήσουν τους κλινικούς ιατρούς στη διάγνωση, τη θεραπευτική προσέγγιση, αλλά και την πρόγνωση των ασθενών με NENs, δυσχεραίνει ακόμη περισσότερο την επιδημιολογική και κλινική τους αξιολόγηση. ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάλυση των επιδημιολογικών, κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών ασθενών με NENs, που παρακολουθήθηκαν σε εξειδικευμένα, πολυδύναμα ιατρεία, καθώς επίσης και η συσχέτιση διαφόρων βιοχημικών και ιστολογικών παραμέτρων με την κλινική τους πορεία, με απώτερο στόχο τη σκιαγράφηση των παραγόντων που μπορούν να την επηρεάσουν είτε θετικά είτε αρνητικά. Ιδιαίτερη έμφαση δίδεται στη CgA, η κλινική χρησιμότητα της οποίας συναξιολογείται με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία και το φύλο. Τέλος, λαμβάνοντας υπόψιν τον καλά τεκμηριωμένο ρόλο της φλεγμονής στη διαδικασία της ογκογένεσης, πρόσθετος στόχος της παρούσας διατριβής είναι να αξιολογήσει τον προγνωστικό ρόλο των δεικτών φλεγμονής στην κλινική πορεία των NENs. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ : 311 ασθενείς, που επισκέφτηκαν το εξειδικευμένο «Ιατρείο Νευροενδοκρινών Όγκων» της Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής του ΓΝΘΑ «Σωτηρία», συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Ανθρωπομετρικά, κλινικά, εργαστηριακά, απεικονιστικά και ιστολογικά δεδομένα ελήφθησαν από κάθε ασθενή, ενώ ακολούθησε εργαστηριακή αξιολόγηση, πριν από οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση, όπου αυτό ήταν εφικτό. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Από το σύνολο των ασθενών, 174 ήταν γυναίκες (55.9%) και 137 άνδρες (44.1%), με μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 52.77±16.7 έτη (εύρος 26-82 έτη). Η πλειοψηφία των NENs εντοπιζόταν στο γαστρεντεροπαγκρεατικό σύστημα, με συχνότερη πρωτοπαθή εστία το στομάχι (23.8%, n=74), ακολουθούμενη από το πάγκρεας (19.6%, n=61) και τη σκωληκοειδή απόφυση (12.9%, n=40). Σε 31 ασθενείς (10%) η πρωτοπαθής εστία παρέμεινε άγνωστη, παρά τον εκτεταμένο διαγνωστικό έλεγχο. Η ηλικία άνω των 50 ετών και το ανδρικό φύλο συνοδεύονταν από αυξημένο κίνδυνο παρουσίας μεταστάσεων κατά τη διάγνωση. Επιπρόσθετα, όταν αυτές οι παράμετροι συναξιολογήθηκαν με την CgA, φάνηκε να ενισχύουν την προβλεπτική της ικανότητα. Διαφορετικά σενάρια ασθενών, με βάση την ηλικία, το φύλο και τα επίπεδα CgA, συσχετίστηκαν με διαφορετικούς κινδύνους μεταστατικής νόσου και αποδόθηκαν σχηματικά, ως ένα σταδιακό κλιμακούμενο μοντέλο, με τον χαμηλότερο κίνδυνο μεταστάσεων να παρατηρείται στις γυναίκες < 50 ετών με επίπεδα CgA < 200 ng/dl (6.5%), ενώ ο υψηλότερος σε άντρες, άνω των 50 ετών με επίπεδα CgA > 200 ng/dl (62.9%). Τέλος, η CRP απεδείχθη ότι μπορεί να προβλέψει την έκταση της νόσου ενός NEN κατά την πρωτοδιάγνωση. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η πλειοψηφία των NENs εντοπιζόταν στο γαστρεντεροπαγκρεατικό σύστημα και ήτανε εντοπισμένα όσον αφορά την έκταση της νόσου. Η ηλικία άνω των 50 ετών και το ανδρικό φύλο συνοδεύονταν από αυξημένο κίνδυνο παρουσίας μεταστάσεων κατά τη διάγνωση. Τα επίπεδα της CgA μπορούν όχι μόνο να χρησιμοποιηθούν ως άμεσος δείκτης του φορτίου του όγκου ενός NEN, αλλά, ταυτόχρονα, όταν συναξιολογούνται οι επιδράσεις άλλων παραμέτρων όπως της ηλικίας και του φύλου, μπορούν αθροιστικά να προβλέψουν αν ένα NEN είναι μεταστατικό ή όχι κατά τη στιγμή της διάγνωσης, μέσω ενός κλιμακούμενου μοντέλου πιθανοτήτων.INTRODUCTION: Neuroendocrine neoplasms (NENs) are a heterogenous group of indolent tumors, with variable clinical behavior and steadily rising incidence. Despite the progress made during the last 30 years, available epidemiological data are not enough to draw definite conclusion about the natural course of these tumors. Simultaneously, the paucity of reliable clinical or biochemical parameters able to guide clinicians in the diagnostic and therapeutic approach of these patients, complicates further their epidemiological and clinical evaluation. AIM OF THE STUDY: The aim of this study is to evaluate the epidemiological, clinical and histopathological characteristics of patients with NENs, as well as to investigate the clinical and laboratory factors that contribute in predicting the aggressiveness and invasiveness of NENs. Special focus is given to clinical parameters that would enhance the diagnostic value of chromogranin A (CgA), via formalizing an integrated probability model, which would contribute to the timely and accurate identification of patients at high risk for metastatic disease at initial diagnosis. STUDY DESIGN: We identified a total of 311 patients with NENs, recruited at a specialized academic center in Athens, Greece. Anthropometric, clinical, laboratory, and pathological data were obtained from every patient before any therapeutic intervention. Results: In this cohort, 174 patients were women (55.9%) and 137 men (44.1%), with mean age at the time of diagnosis 52.77±16.7 years (range 26-82 years). The majority of NENs were detected in the gastronteropancreatic system, of which the most common primary site was stomach (23.8%, n=74), followed by pancreas (19.6%, n=61) and appendix (12.9%, n=40). In 31 patients (10%) the primary tumor remained unknown, despite extensive diagnostic workup. Age over 50 years and male gender were accompanied by increased risk for metastases at the time of initial diagnosis. Additionally, when these parameters were combined with CgA levels, they were shown to enhance the predictive capacity of CgA. Different patient scenarios combining age, gender, and CgA levels are associated with different probabilities for metastatic disease, demonstrated schematically in a gradually escalating model, as age and CgA levels increase in both males and females. The lowest risk is observed in women aged <50 years old with CgA levels <200 ng/dl (6.5%), while the highest one is in males over 50 years old with CgA > 200 ng/dl (62.9%). Finally, it was shown that c‐reactive protein (CRP) can predict disease extent at the time of diagnosis. Conclusions: The majority of NENs were detected in the gastronteropancreatic system and were localized. Age over 50 years and male gender were associated with increased risk for metastases at the time of initial diagnosis. CgA levels can not only be used as a direct predictor of tumor load in patients with NENs, but also, when interpolated with the effects of age and gender, cumulatively predict whether a NEN would be metastatic or not at the time of initial diagnosis, via a risk‐escalating probability model

Unraveling the incidence and clinical patterns of neuroendocrine neoplasms in Greece, through the experience of multipotent, specialized clinical centers

INTRODUCTION: Neuroendocrine neoplasms (NENs) are a heterogenous group of indolent tumors, with variable clinical behavior and steadily rising incidence. Despite the progress made during the last 30 years, available epidemiological data are not enough to draw definite conclusion about the natural course of these tumors. Simultaneously, the paucity of reliable clinical or biochemical parameters able to guide clinicians in the diagnostic and therapeutic approach of these patients, complicates further their epidemiological and clinical evaluation. AIM OF THE STUDY: The aim of this study is to evaluate the epidemiological, clinical and histopathological characteristics of patients with NENs, as well as to investigate the clinical and laboratory factors that contribute in predicting the aggressiveness and invasiveness of NENs. Special focus is given to clinical parameters that would enhance the diagnostic value of chromogranin A (CgA), via formalizing an integrated probability model, which would contribute to the timely and accurate identification of patients at high risk for metastatic disease at initial diagnosis. STUDY DESIGN: We identified a total of 311 patients with NENs, recruited at a specialized academic center in Athens, Greece. Anthropometric, clinical, laboratory, and pathological data were obtained from every patient before any therapeutic intervention. Results: In this cohort, 174 patients were women (55.9%) and 137 men (44.1%), with mean age at the time of diagnosis 52.77±16.7 years (range 26-82 years). The majority of NENs were detected in the gastronteropancreatic system, of which the most common primary site was stomach (23.8%, n=74), followed by pancreas (19.6%, n=61) and appendix (12.9%, n=40). In 31 patients (10%) the primary tumor remained unknown, despite extensive diagnostic workup. Age over 50 years and male gender were accompanied by increased risk for metastases at the time of initial diagnosis. Additionally, when these parameters were combined with CgA levels, they were shown to enhance the predictive capacity of CgA. Different patient scenarios combining age, gender, and CgA levels are associated with different probabilities for metastatic disease, demonstrated schematically in a gradually escalating model, as age and CgA levels increase in both males and females. The lowest risk is observed in women aged 200 ng/dl (62.9%). Finally, it was shown that c‐reactive protein (CRP) can predict disease extent at the time of diagnosis. Conclusions: The majority of NENs were detected in the gastronteropancreatic system and were localized. Age over 50 years and male gender were associated with increased risk for metastases at the time of initial diagnosis. CgA levels can not only be used as a direct predictor of tumor load in patients with NENs, but also, when interpolated with the effects of age and gender, cumulatively predict whether a NEN would be metastatic or not at the time of initial diagnosis, via a risk‐escalating probability model.ΕΙΣΑΓΩΓΗ : Τα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (NENs) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα όγκων με μοναδική κλινική συμπεριφορά, που τα κάνουν να διαφέρουν από τις υπόλοιπες ομάδες νεοπλασμάτων, αλλά ταυτόχρονα καθιστούν ακόμη πιο δύσκολη της επιστημονική τους μελέτη. Παρότι τα τελευταία 30 έτη οι γνώσεις της επιστημονικής κοινότητας έχουν αυξηθεί σημαντικά, τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα δεν είναι επαρκή για να καταλήξουμε σε σαφή συμπεράσματα σχετικά με την βιολογική τους πορεία. Παράλληλα, η απουσία αξιόπιστων κλινικών ή βιοχημικών παραμέτρων, οι οποίοι θα μπορούσαν να καθοδηγήσουν τους κλινικούς ιατρούς στη διάγνωση, τη θεραπευτική προσέγγιση, αλλά και την πρόγνωση των ασθενών με NENs, δυσχεραίνει ακόμη περισσότερο την επιδημιολογική και κλινική τους αξιολόγηση. ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάλυση των επιδημιολογικών, κλινικών και ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών ασθενών με NENs, που παρακολουθήθηκαν σε εξειδικευμένα, πολυδύναμα ιατρεία, καθώς επίσης και η συσχέτιση διαφόρων βιοχημικών και ιστολογικών παραμέτρων με την κλινική τους πορεία, με απώτερο στόχο τη σκιαγράφηση των παραγόντων που μπορούν να την επηρεάσουν είτε θετικά είτε αρνητικά. Ιδιαίτερη έμφαση δίδεται στη CgA, η κλινική χρησιμότητα της οποίας συναξιολογείται με άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία και το φύλο. Τέλος, λαμβάνοντας υπόψιν τον καλά τεκμηριωμένο ρόλο της φλεγμονής στη διαδικασία της ογκογένεσης, πρόσθετος στόχος της παρούσας διατριβής είναι να αξιολογήσει τον προγνωστικό ρόλο των δεικτών φλεγμονής στην κλινική πορεία των NENs. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ : 311 ασθενείς, που επισκέφτηκαν το εξειδικευμένο «Ιατρείο Νευροενδοκρινών Όγκων» της Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής του ΓΝΘΑ «Σωτηρία», συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Ανθρωπομετρικά, κλινικά, εργαστηριακά, απεικονιστικά και ιστολογικά δεδομένα ελήφθησαν από κάθε ασθενή, ενώ ακολούθησε εργαστηριακή αξιολόγηση, πριν από οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση, όπου αυτό ήταν εφικτό. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ : Από το σύνολο των ασθενών, 174 ήταν γυναίκες (55.9%) και 137 άνδρες (44.1%), με μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 52.77±16.7 έτη (εύρος 26-82 έτη). Η πλειοψηφία των NENs εντοπιζόταν στο γαστρεντεροπαγκρεατικό σύστημα, με συχνότερη πρωτοπαθή εστία το στομάχι (23.8%, n=74), ακολουθούμενη από το πάγκρεας (19.6%, n=61) και τη σκωληκοειδή απόφυση (12.9%, n=40). Σε 31 ασθενείς (10%) η πρωτοπαθής εστία παρέμεινε άγνωστη, παρά τον εκτεταμένο διαγνωστικό έλεγχο. Η ηλικία άνω των 50 ετών και το ανδρικό φύλο συνοδεύονταν από αυξημένο κίνδυνο παρουσίας μεταστάσεων κατά τη διάγνωση. Επιπρόσθετα, όταν αυτές οι παράμετροι συναξιολογήθηκαν με την CgA, φάνηκε να ενισχύουν την προβλεπτική της ικανότητα. Διαφορετικά σενάρια ασθενών, με βάση την ηλικία, το φύλο και τα επίπεδα CgA, συσχετίστηκαν με διαφορετικούς κινδύνους μεταστατικής νόσου και αποδόθηκαν σχηματικά, ως ένα σταδιακό κλιμακούμενο μοντέλο, με τον χαμηλότερο κίνδυνο μεταστάσεων να παρατηρείται στις γυναίκες 200 ng/dl (62.9%). Τέλος, η CRP απεδείχθη ότι μπορεί να προβλέψει την έκταση της νόσου ενός NEN κατά την πρωτοδιάγνωση. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η πλειοψηφία των NENs εντοπιζόταν στο γαστρεντεροπαγκρεατικό σύστημα και ήτανε εντοπισμένα όσον αφορά την έκταση της νόσου. Η ηλικία άνω των 50 ετών και το ανδρικό φύλο συνοδεύονταν από αυξημένο κίνδυνο παρουσίας μεταστάσεων κατά τη διάγνωση. Τα επίπεδα της CgA μπορούν όχι μόνο να χρησιμοποιηθούν ως άμεσος δείκτης του φορτίου του όγκου ενός NEN, αλλά, ταυτόχρονα, όταν συναξιολογούνται οι επιδράσεις άλλων παραμέτρων όπως της ηλικίας και του φύλου, μπορούν αθροιστικά να προβλέψουν αν ένα NEN είναι μεταστατικό ή όχι κατά τη στιγμή της διάγνωσης, μέσω ενός κλιμακούμενου μοντέλου πιθανοτήτων

Endocrine Disrupting Chemicals: An Occult Mediator of Metabolic Disease

Endocrine disrupting chemicals (EDCs), a heterogeneous group of exogenous chemicals that can interfere with any aspect of endogenous hormones, represent an emerging global threat for human metabolism. There is now considerable evidence that the observed upsurge of metabolic disease cannot be fully attributed to increased caloric intake, physical inactivity, sleep deficit, and ageing. Among environmental factors implicated in the global deterioration of metabolic health, EDCs have drawn the biggest attention of scientific community, and not unjustifiably. EDCs unleash a coordinated attack toward multiple components of human metabolism, including crucial, metabolically-active organs such as hypothalamus, adipose tissue, pancreatic beta cells, skeletal muscle, and liver. Specifically, EDCs' impact during critical developmental windows can promote the disruption of individual or multiple systems involved in metabolism, via inducing epigenetic changes that can permanently alter the epigenome in the germline, enabling changes to be transmitted to the subsequent generations. The clear effect of this multifaceted attack is the manifestation of metabolic disease, clinically expressed as obesity, metabolic syndrome, diabetes mellitus, and non-alcoholic fatty liver disease. Although limitations of EDCs research do exist, there is no doubt that EDCs constitute a crucial parameter of the global deterioration of metabolic health we currently encounter

MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY Nutrition as a mediator of oxidative stress in metabolic and reproductive disorders in women

Nutrition can generate oxidative stress and trigger a cascade of molecular events that can disrupt oxidative and hormonal balance. Nutrient ingestion promotes a major inflammatory and oxidative response at the cellular level in the postprandial state, altering the metabolic state of tissues. A domino of unfavorable metabolic changes is orchestrated in the main metabolic organs, including adipose tissue, skeletal muscle, liver and pancreas, where subclinical inflammation, endothelial dysfunction, mitochondrial deregulation and impaired insulin response and secretion take place. Simultaneously, in reproductive tissues, nutrition-induced oxidative stress can potentially violate delicate oxidative balance that is mandatory to secure normal reproductive function. Taken all the above into account, nutrition and its accompanying postprandial oxidative stress, in the unique context of female hormonal background, can potentially compromise normal metabolic and reproductive functions in women and may act as an active mediator of various metabolic and reproductive disorders

Breakthroughs in the use of inositol for Assisted Reproductive Treatment (ART)

It is well known that myo-inositol (MI) and D-chiro-inositol (DCI) are insulinsensitizingagents, and MI is of proven utility in polycystic ovary syndrome(PCOS). In addition, MI plays a pivotal role in the physiology of reproduction,and has beneficial effects on the development of oocytes, spermatozoa, andembryos. By contrast, DCI has little effect on spermatozoa, but high concentrationsin the ovary can negatively affect the quality of oocytes and the blastocyst.Overall, the evidence in the literature supports the beneficial effects of MI in bothfemale and male reproduction, warranting clinical use of MI in assistedreproductive treatment (ART).Fil: Facchinetti, Fabio. Università Di Modena E Reggio Emilia.; ItaliaFil: Espinola, Maria Salome Bezerra. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Dewailly, Didier. Inserm; Francia. University Of Lille.; FranciaFil: Ozay, Ali Cenk. Near East University; ChipreFil: Prapas, Nikos. Aristotle University Of Thessaloniki; Grecia. Iakentro Fertility Centre; GreciaFil: Vazquez, Monica Hebe. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Wdowiak, Artur. Medical University Of Lublin; PoloniaFil: Unfer, Vittorio. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Expert Group on Inositols in Preclinical and Clinical Research. No especifíca;Fil: Appetecchia, Marialuisa. Istituto Nazionale Tumori Regina Elena; ItaliaFil: Aragona, Cesare. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Bertelli, Matteo. EBTNA Laboratory; Italia. MAGI Laboratory; ItaliaFil: Bevilacqua, Arturo. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Bizzarri, Mariano. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Cavalli, Pietro. ASST Cremona. Clinical Genetics; ItaliaFil: Copp, Andrew. Colegio Universitario de Londres; Reino UnidoFil: D'Anna, Rosario. Università Degli Studi Di Messina; ItaliaFil: Greene, Nicholas. Colegio Universitario de Londres; Reino UnidoFil: Marín, Imelda Hernández. Universidad Nacional Autónoma de México; México. Hospital Juarez; MéxicoFil: Kamenov, Zdravko A.. Medical University of Sofia; BulgariaFil: Kandaraki, Eleni. HYGEIA Hospital; GreciaFil: Diamanti Kandarakis, Evanthia. HYGEIA Hospital; GreciaFil: Laganà, Antonio Simone. University of Insubria; ItaliaFil: Monastra, Giovanni. Università degli studi di Roma "La Sapienza"; ItaliaFil: Oliva, Mario Montanino. Ospedale Generale Santo Spirito; ItaliaFil: Nestler, John E.. Virginia Commonwealth University; Estados UnidosFil: Papalou, Olga. HYGEIA Hospital; GreciaFil: Pkhaladze, Lali. Ioseb Zhordania Institute of Reproductology; GeorgiaFil: Porcaro, Giusy. Azienda Unità Sanitaria Locale Umbria 2.; ItaliaFil: Soulage, Christophe O.. Université Claude Bernard Lyon 1; Francia. Inserm; FranciaFil: Stringaro, Annarita. Istituto Superiore di Sanità ; Itali

An update on the use of inositols in preventing gestational diabetes mellitus (GDM) and neural tube defects (NTDs)

Introductio