Evaluation of quality of life outcomes following palliative radiotherapy in bone metastases : a literature review

Purpose: To assess the quality of life (QoL) following palliative radiotherapy (RT) in patients with painful bone metastases. Methods: A literature search limited to English-written publications was carried out, through the Cochrane Central Register of Controlled Trials (November 2018), OvidSP and PubMedCentral (1940-November 2018) databases. Subject headings and keywords included "quality of life"(QoL), "bone metastases", "palliative therapy", "pain" and "radiotherapy". Original articles, literature reviews, trials and meta-analyses revealing alterations in QoL post-RT using ratified measuring tools were examined. Studies referring to other types of metastases (e.g. brain metastases), or to other types of palliative therapy (e.g. the use of bisphosphonates alone), or focusing only on pain, or even reporting QoL only before or only after the use of RT were excluded. Results: Twenty four articles were selected from a total of 1360 articles. Seven trials proceeded to patients' randomization. The most commonly used tool to evaluate QoL was EORTC, followed by Brief Pain Inventory (BPI) and Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) questionnaires. All studies showed improvement in symptoms and functional interference scores after RT. The QoL between responders (Rs) and non-responders (NRs) has been juxtaposed in 10 studies. Rs had a significant benefit in QoL in comparison with the NRs. Discussion: Palliative radiotherapy in painful bone metastases improves Rs' QoL

Serum Soluble TACI, a BLyS Receptor, Is a Powerful Prognostic Marker of Outcome in Chronic Lymphocytic Leukemia

BLyS is involved in CLL biology and its low soluble serum levels related to a shorter time to first treatment (TFT). TACI is a BLyS receptor and can be shed from cells' surface and circulate in soluble form (sTACI). We investigated the impact of serum BLyS and sTACI levels at diagnosis in CLL patients and their relationship with disease parameters and patients' outcome. Serum BLyS was determined in 73 patients, while sTACI in 60. Frozen sera drawn at diagnosis were tested by ELISA. sTACI concentrations correlated with BLyS ( = −0.000021), b2-microglobulin ( = 0.005), anemia ( = −0.03), thrombocytopenia ( = 0.04), Binet stage ( = 0.02), and free light chains ratio ( = 0.0003). Soluble BLyS levels below median and sTACI values above median were related to shorter TFT ( = 0.0003 and 0.007). During a ten-year followup, sTACI levels, but not BLyS, correlated with survival ( = 0.048). In conclusion, we confirmed the prognostic significance of soluble BLyS levels with regard to TFT in CLL patients, and, more importantly, we showed for the first time that sTACI is a powerful prognostic marker, related to parameters of disease activity and staging and, more importantly, to TFT and OS

Disease subgroups in multiple myeloma: biological, clinical and therapeutical extensions

Plasma-cell dyscrasias concern diseases that are characterized by a malignant plasma-cell infiltration of bone marrow or/and other tissues as well as by the presence of paraprotein in serum. The term multiple myeloma includes a wide range of diseases with distinct clinical characteristics, biological parameters, and response to treatment.This realization raises a further clinical question: whether we could distinguish disease subgroups with similar characteristics that could predict patients’ response as well as the appropriate treatment. This question is the basis of the present doctoral thesis.We retrospectively studied 587 MGUS and MΜ patients (symptomatic and asymptomatic) since their diagnosis, during a period of 20 years. Beyond clinical data at diagnosis, we collected data on their course and response to treatment. The cytokines Syndecan-1 and TGF-b were measured, in order to clear their role. We studied separately MGUS & SMM patients that evolved to symptomatic disease. In MGUS patients no parameter with a specific prognostic value emerged, that could distinguish the patients that are going to evolve to MM. We however observed slightly higher evolution percentages in patients with IgG subtype, which presented higher immunoparesis percentages and higher median Syndecan-1 &ι TGF-b values, findings that were not statistically significant.Significant prognostic factors for SMM evolution were found to be: bone marrow infiltration >60% (p100 (p 30 mg/L (p=0.002), non- IgG isotype (p= 0.013), pathologic free light chain ration (FLCR, p=0.035) & Syndecan-1 > 120pg/ml (p=0.001). In multiparameter analysis, only FLCR >100, abnormal FLCR, non- IgG isotype & Syndecan-1 levels kept their prognostic value.In symptomatic MM patients, prognostic parameters that were found to be important for prognosis were b2 microglobulin (ρ=0.000), LDH (ρ=0.009), bone marrow infiltration percentage (ρ=0.014) and FLCR (p=0.000). In addition, FLCR≥100 distinguished a subgroup of worse prognosis among IgG myeloma patients (OS 32 months VS 71 months).A distinct subgroup were patients that presented aberrant changes in Ig production (A-IgC) during their disease course. We observed that patients with light chain escape (LCE), Monoclonal Ig escape (MCE) and de-differentation (DD) had statistically shorter survival after A-IgC in comparison to those that had presented with clonal domination (CD). Nevertheless, since A-IgC consists a late event in MM patients’ course, overall survival of A-IgC patients’ did not differ from that of the total cohort.An interesting finding was the fact that patients with MM and bone plasmacytoma (BP) had a worse prognosis in comparison to the total cohort, with became worse when BP presented in spine, and thus we believe that the presence of BP in MM diagnosis consists an adverse prognostic factor, especially when the latter is located in spine.Furthermore, we estimated frailty score in MM patients, in order to evaluate its influence on MM patients’ survival. We realised that younger patients (60% (p100 (p 120pg/ml (p=0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο οι FLCR >100, παθολογικός FLCR, μη IgG ισότυπος και επίπεδα Syndecan-1 διατήρησαν την προγνωστική τους ικανότητα. Στους ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ παράμετροι που φάνηκαν σημαντικοί για την πρόγνωση των ασθενών ήταν η β2 μικροσφαιρίνη (ρ=0,000), η LDH (ρ=0,009)το ποσοστό Διήθησης Μυελού (ρ=0,014) και ο FLCR (p=0,000). Επιπλέον, ο FLCR≥100 διέκρινε μια υποομάδα με δυσμενέστερη πρόγνωση στους ασθενείς με IgG συμπτωματική νόσο, (OS 32 μήνες έναντι 71 μήνες).Ιδιαίτερη υποομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς με αλλαγή ισοτύπου (aberrant changes in Ig production- A-IgC), κατά την πορεία της νόσου τους. Παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς που εμφάνισαν διαφυγή ελαφρών αλύσων LCE, διαφυγή μονοκλωνικής ακέραιης ανοσοσφαιρίνης (Μ-ig escape – MCE) και αποδιαφοροποίηση (de-differation –DD) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση μετά την A-IgC σε σύγκριση με τους ασθενείς που εμφάνισαν κλωνική επικράτηση (clonal domination-CD) (p=0,000292). Ωστόσο, καθώς η A-IgC αποτελεί όψιμο γεγονός στην πορεία νόσου των ασθενών με ΠΜ, η συνολική επιβίωση των ασθενών με A-IgC δε διέφερε εκείνης του συνόλου των ασθενών με ΠΜ που μελετήθηκαν.Ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΠΜ και οστικά πλασματοκυττώματα (ΟΠ) είχαν χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους ασθενείς με ΠΜ, η οποία επιδεινώνονταν όταν το ΟΠ εντοπιζόταν στη σπονδυλική στήλη κι επομένως θεωρούμε ότι η παρουσία ΟΠ στη διάγνωση του ΠΜ αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ιδιαίτερα όταν το τελευταίο εντοπίζεται στη σπονδυλική στήλη.Επιπλέον, προσδιορίσαμε το σκορ ευθραυστότητας, με σκοπό να αξιολογήσουμε την επίδρασή του στην επιβίωση των ασθενών με ΠΜ. Διαπιστώσαμε ότι οι νεότεροι ασθενείς (<60 ετών) είναι γενικά σε καλύτερη σωματική κατάσταση, ακόμη κι όταν είναι εύθραυστοι και μπορούν να ξεπεράσουν την ανεπιθύμητη επίδραση της ευθραυστότητας. Άλλο ένα αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες επιβίωσης στους συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΜ δεν έχουν την ίδια αξία στους εύθραυστους ασθενείς και στις διάφορες ηλικιακές ομάδες.Τέλος, μελετήσαμε τους ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση σε IMIDs/δεξαμεθαζόνη σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση εμφανίζονταν μέχρι την 8η γραμμή αγωγής, κάτι που σημαίνει ότι υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με ΠΜ που διατηρεί μια ήπια συμπεριφορά για μακρύ χρονικό διάστημα. Οι πλήρεις ανταποκρίσεις δεν ήταν υποχρεωτικές για παρατεινόμενες υφέσεις, αν και πρέπει να σημειωθεί ότι οι 4 ασθενείς που παραμένουν σε μακροχρόνια ύφεση χωρίς ενδείξεις νόσου είχαν πετύχει sCR, έχοντας λάβει IMID/δεξαμεθαζόνη στη 2η γραμμή θεραπείας. Στη μελέτη μας διακρίναμε κάποιες υποομάδες ασθενών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Ωστόσο, έγινε αντιληπτό ότι απαιτείται ακόμη πολύς δρόμος στον τομέα της αναζήτησης προγνωστικών συστημάτων που να προβλέπουν την ανταπόκριση στην αγωγή, την εξέλιξη νόσου και την πιθανή υποτροπή

Υποομάδες νόσου στο Πολλαπλό Μυέλωμα: Βιολογικές, Κλινικές και Θεραπευτικές Προεκτάσεις

Οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες αφορούν σε νοσήματα που χαρακτηρίζονται από νεοπλασματική πλασματοκυτταρική διήθηση του μυελού των οστών ή και άλλων ιστών και από τη παρουσία στον ορό της παραπρωτεΐνης που εκκρίνουν. Ο όρος πολλαπλό μυέλωμα περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα νοσολογικών οντοτήτων με διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά, βιολογικές παραμέτρους, επιθετικότητα και ανταπόκριση στη θεραπεία. Η διαπίστωση αυτή προκαλεί ένα περαιτέρω κλινικό ερώτημα: εάν θα μπορούσαμε να διαχωρίσουμε υποομάδες νόσου, με παρόμοια χαρακτηριστικά, ώστε να προβλέψουμε τόσο την ανταπόκριση κάθε ασθενούς όσο και την κατάλληλη γι’ αυτόν θεραπευτική αντιμετώπιση. Το ερώτημα αυτό αποτελεί τη βάση εκπόνησης της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Μελετήσαμε αναδρομικά 587 ασθενείς με MGUS και ΠΜ (αυμπτωματικό και μη) από τη διάγνωση και μετά, σε μια περίοδο περίπου 20 ετών. Πέραν των κλινικών δεδομένων διάγνωσης καταγράφηκαν και δεδομένα σχετικά με την πορεία τους και την ανταπόκριση στη θεραπεία τους. Μετρήθηκαν οι κυτταροκίνες Syndecan-1 και TGF-b ώστε να διασαφηνιστεί ο ρόλος τους. Μελετήσαμε ξεχωριστά τους ασθενείς με MGUS &amp; SMM και εξέλιξη σε νόσο. Στους ασθενείς με MGUS δεν αναδείχτηκε κάποιος παράγοντας με ιδιαίτερη προγνωστική αξία που να διακρίνει τους ασθενείς που θα εξελιχθούν σε ΠΜ. Παρατηρήθηκαν ελαφρώς υψηλότερα ποσοστά εξέλιξης στα άτομα με IgG υπότυπο, τα οποία εμφάνιζαν υψηλότερα ποσοστά ανοσοπάρεσης, με υψηλότερες διάμεσες τιμές Syndecan-1 και TGF-b, ευρήματα που ωστόσο δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Ως σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την εξέλιξη του SMM αναγνωρίστηκαν η διήθηση του μυελού&gt;60% (p&lt;0.001), το FLCR &gt;100 (p&lt;0.001), η μονοκλωνική ελεύθερη ελαφρά αλυσίδα μεγαλύτερη των 30 mg/L (p=0,002), ο μη IgG ισότυπος (p= 0,013), o παθολογικός λόγος των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων (FLCR, p=0,035) &amp; τα επίπεδα Syndecan-1 &gt; 120pg/ml (p=0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο οι FLCR &gt;100, παθολογικός FLCR, μη IgG ισότυπος και επίπεδα Syndecan-1 διατήρησαν την προγνωστική τους ικανότητα. Στους ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ παράμετροι που φάνηκαν σημαντικοί για την πρόγνωση των ασθενών ήταν η β2 μικροσφαιρίνη (ρ=0,000), η LDH (ρ=0,009)το ποσοστό Διήθησης Μυελού (ρ=0,014) και ο FLCR (p=0,000). Επιπλέον, ο FLCR≥100 διέκρινε μια υποομάδα με δυσμενέστερη πρόγνωση στους ασθενείς με IgG συμπτωματική νόσο, (OS 32 μήνες έναντι 71 μήνες). Ιδιαίτερη υποομάδα αποτέλεσαν οι ασθενείς με αλλαγή ισοτύπου (aberrant changes in Ig production- A-IgC), κατά την πορεία της νόσου τους. Παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς που εμφάνισαν διαφυγή ελαφρών αλύσων LCE, διαφυγή μονοκλωνικής ακέραιης ανοσοσφαιρίνης (Μ-ig escape – MCE) και αποδιαφοροποίηση (de-differation –DD) είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση μετά την A-IgC σε σύγκριση με τους ασθενείς που εμφάνισαν κλωνική επικράτηση (clonal domination-CD) (p=0,000292). Ωστόσο, καθώς η A-IgC αποτελεί όψιμο γεγονός στην πορεία νόσου των ασθενών με ΠΜ, η συνολική επιβίωση των ασθενών με A-IgC δε διέφερε εκείνης του συνόλου των ασθενών με ΠΜ που μελετήθηκαν. Ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΠΜ και οστικά πλασματοκυττώματα (ΟΠ) είχαν χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους ασθενείς με ΠΜ, η οποία επιδεινώνονταν όταν το ΟΠ εντοπιζόταν στη σπονδυλική στήλη κι επομένως θεωρούμε ότι η παρουσία ΟΠ στη διάγνωση του ΠΜ αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ιδιαίτερα όταν το τελευταίο εντοπίζεται στη σπονδυλική στήλη. Επιπλέον, προσδιορίσαμε το σκορ ευθραυστότητας, με σκοπό να αξιολογήσουμε την επίδρασή του στην επιβίωση των ασθενών με ΠΜ. Διαπιστώσαμε ότι οι νεότεροι ασθενείς (&lt;60 ετών) είναι γενικά σε καλύτερη σωματική κατάσταση, ακόμη κι όταν είναι εύθραυστοι και μπορούν να ξεπεράσουν την ανεπιθύμητη επίδραση της ευθραυστότητας. Άλλο ένα αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες επιβίωσης στους συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΜ δεν έχουν την ίδια αξία στους εύθραυστους ασθενείς και στις διάφορες ηλικιακές ομάδες. Τέλος, μελετήσαμε τους ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση σε IMIDs/δεξαμεθαζόνη σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι ασθενείς με εξαιρετική ανταπόκριση εμφανίζονταν μέχρι την 8η γραμμή αγωγής, κάτι που σημαίνει ότι υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με ΠΜ που διατηρεί μια ήπια συμπεριφορά για μακρύ χρονικό διάστημα. Οι πλήρεις ανταποκρίσεις δεν ήταν υποχρεωτικές για παρατεινόμενες υφέσεις, αν και πρέπει να σημειωθεί ότι οι 4 ασθενείς που παραμένουν σε μακροχρόνια ύφεση χωρίς ενδείξεις νόσου είχαν πετύχει sCR, έχοντας λάβει IMID/δεξαμεθαζόνη στη 2η γραμμή θεραπείας. Στη μελέτη μας διακρίναμε κάποιες υποομάδες ασθενών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Ωστόσο, έγινε αντιληπτό ότι απαιτείται ακόμη πολύς δρόμος στον τομέα της αναζήτησης προγνωστικών συστημάτων που να προβλέπουν την ανταπόκριση στην αγωγή, την εξέλιξη νόσου και την πιθανή υποτροπή.Plasma-cell dyscrasias concern diseases that are characterized by a malignant plasma-cell infiltration of bone marrow or/and other tissues as well as by the presence of paraprotein in serum. The term multiple myeloma includes a wide range of diseases with distinct clinical characteristics, biological parameters, and response to treatment. This realization raises a further clinical question: whether we could distinguish disease subgroups with similar characteristics that could predict patients’ response as well as the appropriate treatment. This question is the basis of the present doctoral thesis. We retrospectively studied 587 MGUS and MΜ patients (symptomatic and asymptomatic) since their diagnosis, during a period of 20 years. Beyond clinical data at diagnosis, we collected data on their course and response to treatment. The cytokines Syndecan-1 and TGF-b were measured, in order to clear their role. We studied separately MGUS &amp; SMM patients that evolved to symptomatic disease. In MGUS patients no parameter with a specific prognostic value emerged, that could distinguish the patients that are going to evolve to MM. We however observed slightly higher evolution percentages in patients with IgG subtype, which presented higher immunoparesis percentages and higher median Syndecan-1 &amp;ι TGF-b values, findings that were not statistically significant. Significant prognostic factors for SMM evolution were found to be: bone marrow infiltration &gt;60% (p&lt;0.001), FLCR &gt;100 (p&lt;0.001), monoclonal free light chain&gt; 30 mg/L (p=0.002), non- IgG isotype (p= 0.013), pathologic free light chain ration (FLCR, p=0.035) &amp; Syndecan-1 &gt; 120pg/ml (p=0.001). In multiparameter analysis, only FLCR &gt;100, abnormal FLCR, non- IgG isotype &amp; Syndecan-1 levels kept their prognostic value. In symptomatic MM patients, prognostic parameters that were found to be important for prognosis were b2 microglobulin (ρ=0.000), LDH (ρ=0.009), bone marrow infiltration percentage (ρ=0.014) and FLCR (p=0.000). In addition, FLCR≥100 distinguished a subgroup of worse prognosis among IgG myeloma patients (OS 32 months VS 71 months). A distinct subgroup were patients that presented aberrant changes in Ig production (A-IgC) during their disease course. We observed that patients with light chain escape (LCE), Monoclonal Ig escape (MCE) and de-differentation (DD) had statistically shorter survival after A-IgC in comparison to those that had presented with clonal domination (CD). Nevertheless, since A-IgC consists a late event in MM patients’ course, overall survival of A-IgC patients’ did not differ from that of the total cohort. An interesting finding was the fact that patients with MM and bone plasmacytoma (BP) had a worse prognosis in comparison to the total cohort, with became worse when BP presented in spine, and thus we believe that the presence of BP in MM diagnosis consists an adverse prognostic factor, especially when the latter is located in spine. Furthermore, we estimated frailty score in MM patients, in order to evaluate its influence on MM patients’ survival. We realised that younger patients (&lt;60 years) are generally in better physical condition, even when frail, and can overcome the undesirable effect of frailty. Another remarkable finding of our study is that the classic predictive survival markers in symptomatic patients with MM do not have the same value in fragile patients and in different age groups. Finally, we studied patients with an excellent response to IMIDs / dexamethasone on any treatment line. Patients with excellent response were present up to the 8th treatment line, which means that there is a subgroup of patients with MM who maintain a mild behavior for a long time. Complete responses were not mandatory for prolonged recessions, although it should be noted that the 4 patients that remain in long-term remission without evidence of disease had achieved sCR, having received IMID / dexamethasone on the 2nd treatment line. In our study we have distinguished some subgroups of patients with distinctive characteristics. However, it has been noticed that much remains to be done in the search for prognostic systems that predict response to treatment, disease progression and possible relapse

Utilizing Yoga in oncologic patients treated with radiotherapy: Review

Purpose: Several trials on noncancer population indicate that yoga is associated with meaningful clinical effects. This study evaluated the physical and psychosocial outcomes of yoga in oncologic patients treated with radiotherapy. Methods: We focused on a research through Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL), BioMed Central, and MEDLINE studies up to May 2017. Results: Yoga was found to have a substantial benefit in cancer patients' distress, anxiety, and depression. It also demonstrated a moderate impact on fatigue and emotional function and a small and insignificant effect on functional well-being and sleep disturbances. As far as the effects on psychological outcomes are concerned, there was insufficient evidence. Conclusions: This systematic review of randomized controlled trials showed that yoga has strong beneficial effects on oncologic patients' quality of life. Results of the current review must be interpreted with caution due to the relative small sample sizes of most of the included studies, while a prospective randomized study stands in need for the confirmation of our results

Serum Soluble TACI, a BLyS Receptor, Is a Powerful Prognostic Marker of Outcome in Chronic Lymphocytic Leukemia

BLyS is involved in CLL biology and its low soluble serum levels related to a shorter time to first treatment (TFT). TACI is a BLyS receptor and can be shed from cells’ surface and circulate in soluble form (sTACI). We investigated the impact of serum BLyS and sTACI levels at diagnosis in CLL patients and their relationship with disease parameters and patients’ outcome. Serum BLyS was determined in 73 patients, while sTACI in 60. Frozen sera drawn at diagnosis were tested by ELISA. sTACI concentrations correlated with BLyS (P=-0.000021), b2-microglobulin (P=0.005), anemia (P=-0.03), thrombocytopenia (P=0.04), Binet stage (P=0.02), and free light chains ratio (P=0.0003). Soluble BLyS levels below median and sTACI values above median were related to shorter TFT (P=0.0003 and 0.007). During a ten-year followup, sTACI levels, but not BLyS, correlated with survival (P=0.048). In conclusion, we confirmed the prognostic significance of soluble BLyS levels with regard to TFT in CLL patients, and, more importantly, we showed for the first time that sTACI is a powerful prognostic marker, related to parameters of disease activity and staging and, more importantly, to TFT and OS

Secondhand smoke exposure induces acutely airway acidification and oxidative stress

Previous studies have shown that secondhand smoke induces lung function impairment and increases proinflammatory cytokines. The aim of the present study was to evaluate the acute effects of secondhand smoke on airway acidification and airway oxidative stress in never-smokers. In a randomized controlled cross-over trial, 18 young healthy never-smokers were assessed at baseline and 0, 30, 60, 120, 180 and 240 min after one-hour secondhand smoke exposure at bar/restaurant levels. Exhaled NO and CO measurements, exhaled breath condensate collection (for pH, H2O2 and NO2-/NO3- measurements) and spirometry were performed at all time-points. Secondhand smoke exposure induced increases in serum cotinine and exhaled CO that persisted until 240 min. Exhaled breath condensate pH decreased immediately after exposure (p < 0.001) and returned to baseline by 180 min, whereas H2O2 increased at 120 min and remained increased at 240 min (p = 0.001). No changes in exhaled NO and NO2/NO3 were observed, while decreases in FEV1 (p <0.001) and FEV1/FVC (p < 0.001) were observed after exposure and returned to baseline by 180 min. A 1-h exposure to secondhand smoke induced airway acidification and increased airway oxidative stress, accompanied by significant impairment of lung function. Despite the reversal in EBC pH and lung function, airway oxidative stress remained increased 4 h after the exposure. Clinical trial registration number (EudraCT): 2009-013545-28. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved