Élaboration de cocristaux pharmaceutiques par procédés assistés au CO2

For the pharmaceutical industry, cocrystal design allows tuning physicochemical propertiesof an active compound without altering its therapeutic activity. These monophasic solidscontain two or more different species interacting by weak and neutral bonds. Whereas themajority of cocrystallization studies pertain to generation and characterization of newcocrystalline phases, this work was aiming at exploring a new way of cocrystal fabrication,using supercritical CO2-assisted processes. The possibility of interaction formation betweendifferent types of compounds when these are precipitated by antisolvent CO2 has beenstudied by the batch GAS (Gaseous Anti-Solvent) and the semi-continuous SAS(Supercritical Anti-Solvent) versions of the antisolvent method on two different molecularsystems: naproxen-nicotinamide and acetazolamide-theophylline. Naproxen being a chiralcompound, its cocrystallization with nicotinamide from a racemic mixture has also beenaddressed. A known naproxen-based cocrystal and a new racemic cocrystalline phase havebeen obtained thanks to the antisolvent precipitation. A new acetazolamide-theophyllinecocrystal has also been produced for the first time with the GAS process. The influence ofGAS and SAS operational parameters such as CO2 feed rate, species molar ratio andconcentrations in the initial solution, has been investigated to allow a better understanding ofthe mechanisms involved in supercritical CO2-induced cocrystallization. Results have shownthat purity in cocrystal of the produced powders is influenced by the CO2 composition of thesolution/antisolvent mixture and by the ratio and concentrations of the solutes(thermodynamic equilibria), but also by the homogeneity of the mixture in the precipitationchamber of the process.Pour l’industrie pharmaceutique, la conception de cocristaux permet de moduler les propriétés physico-chimiques de composés d’intérêt sans en altérer l’activité thérapeutique.Ces solides monophasés sont définis comme étant des structures comportant plusieurs espèces reliées entre elles par des liaisons faibles et neutres. Alors que la majorité des études de cocristallisation sont centrées sur la génération et la caractérisation de nouvelles phases, ce travail a eu pour objectif d’explorer une nouvelle méthode de fabrication de cocristaux, en utilisant des procédés assistés au CO2 supercritique. La possibilité de formerdes interactions entre composés de différentes natures par recristallisation au CO2antisolvant a été étudiée avec les versions discontinue GAS (Gaseous Anti-Solvent) et semicontinue SAS (Supercritical Anti-Solvent) sur deux systèmes: naproxène-nicotinamide et acétazolamide-théophylline. Le naproxène étant chiral, la cocristallisation à partir du mélange naproxène racémique-nicotinamide a également été abordée. Un cocristal connu etdeux phases cocristallines jamais observées, dont une racémique, ont pu être synthétisés.L’étude de l’influence de divers paramètres opératoires des procédés GAS et SAS, tels que la concentration de la solution initiale, le ratio des espèces ou le débit d’ajout de l’antisolvant,a permis une meilleure compréhension de la cocristallisation induite par CO2 supercritique.Les résultats ont montré que la pureté en cocristaux des poudres obtenues était influencée à la fois par la proportion de CO2 dans le mélange solution/CO2 et les concentrations des espèces en solution (contribution des équilibres thermodynamiques) mais également par l’homogénéité du réacteur de précipitation

Elaboration of pharmaceutical cocrystals by CO2-assisted processes

Pour l’industrie pharmaceutique, la conception de cocristaux permet de moduler les propriétés physico-chimiques de composés d’intérêt sans en altérer l’activité thérapeutique.Ces solides monophasés sont définis comme étant des structures comportant plusieurs espèces reliées entre elles par des liaisons faibles et neutres. Alors que la majorité des études de cocristallisation sont centrées sur la génération et la caractérisation de nouvelles phases, ce travail a eu pour objectif d’explorer une nouvelle méthode de fabrication de cocristaux, en utilisant des procédés assistés au CO2 supercritique. La possibilité de formerdes interactions entre composés de différentes natures par recristallisation au CO2antisolvant a été étudiée avec les versions discontinue GAS (Gaseous Anti-Solvent) et semicontinue SAS (Supercritical Anti-Solvent) sur deux systèmes: naproxène-nicotinamide et acétazolamide-théophylline. Le naproxène étant chiral, la cocristallisation à partir du mélange naproxène racémique-nicotinamide a également été abordée. Un cocristal connu etdeux phases cocristallines jamais observées, dont une racémique, ont pu être synthétisés.L’étude de l’influence de divers paramètres opératoires des procédés GAS et SAS, tels que la concentration de la solution initiale, le ratio des espèces ou le débit d’ajout de l’antisolvant,a permis une meilleure compréhension de la cocristallisation induite par CO2 supercritique.Les résultats ont montré que la pureté en cocristaux des poudres obtenues était influencée à la fois par la proportion de CO2 dans le mélange solution/CO2 et les concentrations des espèces en solution (contribution des équilibres thermodynamiques) mais également par l’homogénéité du réacteur de précipitation.For the pharmaceutical industry, cocrystal design allows tuning physicochemical propertiesof an active compound without altering its therapeutic activity. These monophasic solidscontain two or more different species interacting by weak and neutral bonds. Whereas themajority of cocrystallization studies pertain to generation and characterization of newcocrystalline phases, this work was aiming at exploring a new way of cocrystal fabrication,using supercritical CO2-assisted processes. The possibility of interaction formation betweendifferent types of compounds when these are precipitated by antisolvent CO2 has beenstudied by the batch GAS (Gaseous Anti-Solvent) and the semi-continuous SAS(Supercritical Anti-Solvent) versions of the antisolvent method on two different molecularsystems: naproxen-nicotinamide and acetazolamide-theophylline. Naproxen being a chiralcompound, its cocrystallization with nicotinamide from a racemic mixture has also beenaddressed. A known naproxen-based cocrystal and a new racemic cocrystalline phase havebeen obtained thanks to the antisolvent precipitation. A new acetazolamide-theophyllinecocrystal has also been produced for the first time with the GAS process. The influence ofGAS and SAS operational parameters such as CO2 feed rate, species molar ratio andconcentrations in the initial solution, has been investigated to allow a better understanding ofthe mechanisms involved in supercritical CO2-induced cocrystallization. Results have shownthat purity in cocrystal of the produced powders is influenced by the CO2 composition of thesolution/antisolvent mixture and by the ratio and concentrations of the solutes(thermodynamic equilibria), but also by the homogeneity of the mixture in the precipitationchamber of the process

Naproxen–Nicotinamide Cocrystals: Racemic and Conglomerate Structures Generated by CO₂ Antisolvent Crystallization

Cocrystallization of naproxen racemic mixture and nicotinamide was investigated in this work, using compressed CO₂ as antisolvent. A novel racemic cocrystal structure containing both enantiomers of naproxen linked to nicotinamide has been produced thanks to the CO₂ antisolvent batch crystallization process. The structure of the molecular complex and its intermolecular interactions were investigated by single-crystal X-ray diffraction and attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy. The antisolvent feed rate was found to have a direct influence on the cocrystallization outcome. The racemic cocrystal was obtained at slow and moderate CO₂ feed rate, while very fast introduction of CO₂ resulted in the formation of a mixture of chiral cocrystals (conglomerate). Cross-seedings, thermal analysis, and temperature-resolved X-ray powder diffraction were used to probe the relationship between the different phases. In addition, all powders produced with CO₂ technology were obtained as cocrystal-pure, without significant excess of naproxen or nicotinamide homocrystals