Regulation of Interleukin-1 governs acute intrauterine inflammation to improve gestational and neonatal outcome

La naissance prématurée (NP; naissance avant 37 semaines de gestation) est la cause principale de mortalité et de morbidité néonatale à travers le monde, et les nourrissons survivants sont à risque de déficits fonctionnels à long-terme. La physiopathologie du travail préterme spontané est largement attribuable aux processus inflammatoires intra-utérins indépendamment de l’étiologie, de l’âge gestationnel à l’accouchement, et de la présence d’infection. De façon importante, l’inflammation intra-utérine se propage au fœtus, après quoi le déclencheur initial est amplifié pour causer des dommages aux organes fœtaux, compromettant ainsi l’issue néonatal. De tous les médiateurs pro-inflammatoires, l’interleukine-1 (IL-1) se démarque comme étant un joueur majeur dans la NP et l’inflammation fœtale. Ainsi, de moduler son action durant la gestation pourrait être essentiel afin d’atteindre une meilleure issue néonatale. Dans la présente, nous démontrons que la régulation anténatale de l’IL-1 par le lactate (ou l’acide 3,5-dihydroxybenzoïque [3,5-DHBA]) via le récepteur myométrial anti-inflammatoire GPR81, ainsi qu’un heptapeptide antagoniste non-compétitif du récepteur de l’IL-1 développé dans notre laboratoire et nommé 101.10, préviennent la NP et améliorent la survie néonatale dans des modèles murins de NP induite par l’inflammation intra-utérine ou l’infection systémique. Spécifiquement, nous montrons que l’administration maternelle anténatale de 101.10 prévient le déclenchement prématuré de l’inflammation utérine, choriodéciduale, placentaire, amniotique et fœtale, diminuant ainsi les dommages aux organes fœtaux et les déficits fonctionnels chez la progéniture. Dans ce contexte, 101.10 a démontré une efficacité supérieure à anakinra (Kineret), un antagoniste compétitif du récepteur de l’IL-1, surtout pour prévenir la NP et la mortalité néonatale. De plus, nous démontrons que le 101.10 agit par sélectivité fonctionnelle en inhibant les signaux de transduction activés par l’IL-1, spécifiquement p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, et Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), tout en préservant désirablement l’activation de IκBα et de nuclear factor-kappa B (NF-κB) induite par l’IL-1. Dans un second ensemble d’expériences, nous découvrons un mécanisme inédit de rétroaction négative intra-utérine par lequel le métabolisme anaérobique sollicité durant la phase de travail utérin actif produit des niveaux élevés de lactate, ce qui en retour active GPR81 dans le myomètre pour diminuer la cascade inflammatoire aigüe induite par IL-1. De façon correspondante, les souris GPR81-/- présentent plus d’inflammation utérine durant le travail et des taux plus élevés de dystocie utérine, alors qu’à l’inverse l’administration de l’agoniste de GPR81 3,5-DHBA diminue la réponse inflammatoire utérine à l’IL-1 et prévient la NP induite par le lipopolysaccharide (LPS, une endotoxine provenant des bactéries gram(-)). En somme, nos données démontrent un rôle majeur de l’IL-1 anténatale à éliciter la NP et les dommages à long-terme aux organes fœtaux, en plus de décrire une approche thérapeutique inédite pour inhiber le récepteur de l’IL-1 avant la naissance tout en préservant les voies de signalisation inflammatoires physiologiquement importantes.Preterm birth (PTB; birth before 37 weeks' gestation) is the leading cause of neonatal mortality and morbidity worldwide, and surviving infants are at risk of long-lasting functional impairments. The pathophysiology of spontaneous preterm labor has been largely attributed to intrauterine inflammatory processes independent of aetiology, gestation age at delivery, and presence of infection. Importantly, intrauterine inflammation can propagate to the fetus whereupon the initial trigger is amplified to cause fetal organ injury, thereby compromising neonatal outcome. Of all pro-inflammatory mediators, interleukin-1 (IL-1) stands out as a major player in PTB and fetal inflammation. Therefore, modulating its action antenatally may be key to achieve better gestational and neonatal outcomes. Herein, we show that antenatal regulation of IL-1 by lactate (or 3,5-dihydroxybenzoic acid [3,5-DHBA]) via activation of anti-inflammatory GPR81 in myometrium, or by an heptapeptide noncompetitive antagonist of IL-1 receptor developed in our laboratory and termed 101.10, prevents PTB and improves neonatal survival in intrauterine-inflammatory and systemic-infectious murine models of PTB. Specifically, we show that antenatal maternal administration of 101.10 prevents premature triggering of uterine, choriodecidual, placental, amniotic, and fetal inflammation, thereby decreasing organ injury and functional impairment in progeny. In this setting, 101.10 has shown superior efficacy as compared to anakinra (Kineret), a competitive IL-1 receptor antagonist, especially to prevent PTB and neonatal mortality. Further, we demonstrate that 101.10 exhibits functional selectivity by inhibiting IL-1-induced signals transducers p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, and Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), while desirably preserving IL-1-induced activation of IκBα and nuclear factor-kappa B (NF-κB). In a second set of experiments, we uncover a novel uterine negative feedback mechanism whereby the anaerobic metabolism solicitated during active labor produces large levels of lactate, which in turn activates GPR81 in myometrium to decrease IL-1-induced acute inflammatory cascade. Correspondingly, GPR81-/- mice display increased uterine inflammation during labor and increased rates of labor dystocia, whereas inversely administration of the GPR81 agonist 3,5-DHBA decreases the uterine inflammatory response to IL-1 and prevents lipopolysaccharide (LPS, gram(-) bacteria endotoxin)-induced PTB. Altogether, this data points to a major role of antenatal IL-1 in eliciting PTB and long-lasting fetal organ injury, and describes a novel therapeutic approach to inhibit IL-1 receptor antenatally while preserving important physiological inflammatory signaling pathways

Participation de l'endocarde dans les malformations cardiaques du syndrome Holt-Oram

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal

Induction rapide, contrôlée par capteur de température virtuel, d'une hypothermie en ventilation liquidienne totale

L'hypothermie thérapeutique modérée (HTM) consiste à abaisser la température corporelle d'un patient entre 32 et 34 °C. Cette méthode a prouvé ses vertus thérapeutiques pour la neuroprotection et la cardioprotection lors d'insultes hypoxiques ou ischémiques en empêchant les cellules touchées d'entrer en apoptose. La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à assurer les échanges gazeux dans les poumons à l'aide d'un liquide, typiquement des perfluorocarbones (PFC). Un ventilateur liquidien se charge ventiler le patient par un renouvellement cyclique de PFC oxygéné et à température contrôlée. La VLT, utilisant les PFC comme fluides caloporteurs et le poumon comme échangeur thermique, permet une induction d'HTM ultra rapide. Cependant, il n'existe encore aucun ventilateur liquidien avec une fonction automatisée d'induction rapide d'HTM par VLT. L'équipe Inolivent de l'Université de Sherbrooke possède la technologie de respirateur liquidien la plus évoluée au monde. Le but du présent projet est d'équiper le respirateur INOLIVENT-5.0 d'une fonction automatisée d'induction d'HTM et d'un contrôle de la température corporelle. Un capteur virtuel de la température du patient en fonction de la température du PFC expiré a été développé. Un système d'échangeur de chaleur bidirectionnel permettant de refroidir et de chauffer le PFC a été conçu et implanté. Le système d'échangeur de chaleur et le circuit de PFC ont été modélisés mathématiquement. Deux modèles par compartiments du poumon comme échangeur thermique en VLT sur des agneaux nouveau-nés et des lapins adultes ont pu être développés à l'aide de la littérature et d'expérimentations animales. A la suite de la validation in vivo du capteur virtuel de température et des modèles mathématiques, les contrôleurs de températures corporelles ont été conçus. Les contrôles pour l'induction rapide d'HTM par VLT ont été mis en place pour atteindre rapidement l'HTM, tout en assurant que la température du coeur ne descende pas sous 30°C, prévenant ainsi les arythmies cardiaques. Des contrôles différents ont dû être mis en place dépendamment si l'HTM est induite au départ de la VLT ou lors d'une VLT normotherme. De plus, un régulateur de la température corporelle a été conçu pour permettre des réchauffements progressifs à taux prescrits par l'utilisateur. Finalement, le capteur virtuel et les différents contrôleurs ont été validés sur 7 agneaux nouveau-nés à l'animalerie du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canada) et sur 7 lapins adultes dans les laboratoires de l'École Nationale Vétérinaire d'Alfort (France). Le capteur virtuel et les contrôleurs fonctionnent correctement sur le modèle ovin et répondent aux spécifications fixées. Dans le cas du modèle lapin, les fréquences respiratoires et les volumes courants étant plus faibles que sur l'agneau, un biais apparaît au capteur virtuel et l'HTM est plus longue à atteindre, mais plusieurs pistes d'amélioration sont proposées

Linking high school students' achievement goal orientations with their competence beliefs and their perception of teachers' emotional support during the COVID-19 pandemic

Abstract : Due to the COVID-19 pandemic, adolescents have experienced limitations in their everyday activities. Consequently, their mental health has become an area of concern. However, there has been much less of a focus on the factors and mechanisms contributing to how they have approached their various academic activities during the pandemic. The current study fills this gap by investigating associations between adolescents’ competence beliefs and perception of teachers’ emotional support and their achievement goals (mastery, performance, and work avoidance) at the onset of the second wave of this pandemic in Canada. Participants were 90 Canadian high school adolescents in grades 9 and 10 and they were surveyed in November of 2020. Data were analyzed using multiple regression and mediation analyses. Among the most salient results, competence beliefs were found to predict achievement goals, above and beyond teachers’ emotional support, and these beliefs were significantly and positively associated with mastery and performance orientation, and marginally and negatively associated with work avoidance orientation. Results also showed that competence beliefs mediated the association between teachers’ emotional support and the mastery goal orientation. These findings are discussed in light of relevant pre-pandemic evidence about the role of competence beliefs and teachers’ emotional support on achievement goal orientations

How do predators generalize warning signals in simple and complex prey communities? Insights from a videogame

The persistence of distinct warning signals within and between sympatric mimetic communities is a puzzling evolutionary question because selection favours convergence of colour patterns among toxic species. Such convergence is partly shaped by predators' reaction to similar but not identical stimulus (i.e. generalization behaviour), and generalization by predators is likely to be shaped by the diversity of local prey. However, studying generalization behaviour is generally limited to simple variations of prey colour patterns. Here, we used a computer game played by humans as surrogate predators to investigate generalization behaviours in simple (4 morphs) and complex (10 morphs) communities of unprofitable (associated with a penalty) and profitable butterflies. Colour patterns used in the game are observed in the natural populations of unprofitable butterfly species such as Heliconius numata. Analyses of 449 game participants' behaviours show that players avoided unprofitable prey more readily in simple than in complex communities. However, generalization was observed only in players that faced complex communities, enhancing the protection of profitable prey that looked similar to at least one unprofitable morph. Additionally, similarity among unprofitable prey also reduced attack rates only in complex communities. These results are consistent with previous studies using avian predators but artificial colour patterns and suggest that mimicry is more likely to evolve in complex communities where increases in similarity are more likely to be advantageous

Adipose tissue attenuation and adipocyte size

Objective: To assess the ability of CT-derived measurements including adipose tissue attenuation and area to predict fat cell hypertrophy and related cardiometabolic risk. Methods: Abdominal adipose tissue areas and radiologic attenuation were assessed using 4 CT images in 241 women (age: 47 years, BMI: 26.5 kg/m2). Fat cell weight was measured in paired VAT and SAT samples. Fasting plasma lipids, glucose and insulin levels were measured. Results: Adipose tissue attenuation was negatively correlated with SAT (r=-0.46) and VAT (r=-0.67) fat cell weight in the corresponding depot (p<0.0001 for both). Women with visceral adipocyte hypertrophy had higher total-, VLDL-, LDL- and HDL-triglyceride and apoB levels as well as a higher cholesterol/HDL-cholesterol ratio, fasting glucose and insulin levels compared to women with smaller visceral adipocytes. Adjustment for VAT area minimized these differences while subsequent adjustment for attenuation eliminated all differences, with the exception of fasting glycaemia. In SAT, adjustment for VAT area and attenuation eliminated all adipocyte hypertrophy-related alterations except for fasting hyperglycaemia. Conclusion: CT-derived adipose tissue attenuation and area both contribute to explain variation in the cardiometabolic risk profile associated with the same biological parameter: visceral fat cell hypertrophy

Preterm Birth: An Inflammatory Syndrome, Not Just A Myometrial Disorder

Preterm birth (PTB) is the leading cause of neonatal mortality and morbidity. Although the severity of neonatal outcomes is inversely correlated with gestational age, all PTBs can lead to potentially life-threatening neonatal outcomes and major lifelong health complications. Because advances in neonatal care have substantially decreased neonatal mortality, the incidence of PTB and its complications is unabatedly rising. PTB currently affects more than 10% of births worldwide, with similar numbers in developed countries. Correspondingly, improving neonatal outcome is a key objective of the World Health Organization. The recently approved (in Europe) tocolytics drug, Atosiban, used to prolong preterm gestation, has not been shown to improve neonatal outcome, nor have other tocolytic agents used in clinic. Thus, PTB remains an unmet medical need. Recent evidence shows that most, if not all, PTBs are associated with (overt or occult) inflammatory processes in gestational tissues, independent of infection. Pro- inflammatory cytokines are produced from maternal and fetal cells in response to sterile or infectious stressors. These seem to orchestrate a multi-tissue response including myometrial contractility, cervical ripening, and weakening/rupture of fetal membranes, leading to the onset of preterm labor. This integrated system might have been conserved through mammalian evolution due to increased maternal and/or fetal survival when gestation is terminated in specific settings, such as infection. Hence, inflammation may be a common pathway to the numerous aetiologies of PTB. Most importantly, recent evidence suggests that inflammation is transmitted to the fetus, thereby inducing organ injuries that may underlie the development of major neonatal diseases. Targeting inflammation prenatally instead of myometrial contraction could be a more successful and safe approach for the management of PTB, as suggested by recent animal studies.  Résumé La naissance prématurée est la principale cause de mortalité et de morbidité néonatale. Bien que la sévérité des issus néonataux soit inversement corrélée avec l’âge gestationnel à la naissance, toutes les naissances prématurées peuvent mener à des issus néonataux potentiellement mortels et à des complications avec répercussions s’échelonnant sur toute la vie. Étant donné que la mortalité néonatale a considérablement diminuée avec les récentes avancées en néonatalogie, l’incidence de la naissance prématurée et de ses complications sont en hausse. La naissance prématurée affecte présentement plus de 10% des naissances à travers le monde, avec des taux similaires dans les pays développés. Conséquemment, d’améliorer l’issu néonatal est un objectif clé de l’Organisation Mondiale de la Santé. Le tocolytique Atosiban récemment approuvé (en Europe) pour prolonger les gestations pré- maturées n’a pas démontré d’efficacité pour améliorer les issus néonataux, tout comme les autres tocolytiques utilisés en clinique, et la naissance prématurée demeure un besoin médical non-atteint. Des données récentes démontrent que la plupart, sinon toutes les naissances prématurées sont associées avec des processus inflammatoires (francs ou silencieux) dans les tissus gestationnels, indépendamment de l’infection. Les cytokines pro-inflammatoires sont produites dans les cellules maternelles et fœtales en réponse à des stresseurs stériles ou infectieux, et semblent orchestrer une réponse multi-tissulaire incluant la contractilité myométriale, la préparation cervicale, et l’affaiblissement/rupture des membranes fœtales, menant au commencement du travail préterme. Ce système intégré pourrait avoir été conservé durant l’évolution mammifère à cause d’une survie accrue de la mère et/ou du fœtus lorsque la gestation est terminée dans un contexte spécifique, comme l’infection. Donc, l’inflammation pourrait constituer une voie commune finale pour les nombreuses causes de la naissance prématurée. De façon importante, des données récentes sug- gèrent que cette inflammation est transmise au fœtus et en retour induit des dommages aux organes qui pourraient sous-tendre le développement de maladies néonatales majeures. De cibler l’inflammation en prénatal plutôt que les contractions myométriales pourrait constituer une approche sécuritaire et plus efficace, comme suggéré par de récentes études animales. 

L’Épargne au Québec : sa mesure et son importance, 1981-2006

Parce que les mesures traditionnelles de l’épargne ne tiennent pas compte de l’épargne en capital humain et en capital naturel, elles ont tendance à sous-estimer systématiquement le taux d’épargne national au pays et dans les provinces canadiennes. Traditionnellement, on définit le taux d’épargne nationale en additionnant l’épargne financière des ménages, des entreprises et des gouvernements et en l’exprimant en pourcentage du PIB sur un territoire donné. L’épargne financière est généralement obtenue par méthode résiduelle, c’est-à-dire en faisant la différence entre les revenus et les dépenses. Le taux d’épargne véritable ajoute à l’épargne financière la mesure de l’épargne en capital humain et soustrait la désépargne en capital naturel non-renouvelable. Bien qu’encore imparfaite, la mesure de l’épargne véritable donne un meilleur portrait de l’épargne sur un territoire. Le rapport « L’épargne au Québec : sa mesure et son importance, 1981-2006 » fait un survol des différentes mesures de l’épargne au Canada, au Québec et en Ontario. Il présente également une évaluation de l’épargne véritable au Québec et au Canada. DES DIFFÉRENCES MAJEURES L’inclusion du capital humain et du capital naturel aux mesures traditionnelles de l’épargne a pour effet de modifier substantiellement le portrait de l’épargne au Québec. Ainsi, lorsqu’on compare le taux d’épargne nationale et le taux d’épargne véritable du Québec, on observe que l’épargne des agents économiques québécois en pourcentage du PIB passe du simple au double environ. Par exemple, alors que le taux d’épargne nationale était de 7,42 % au Québec en 2005 son taux d’épargne véritable était de l’ordre de 13,08 % (p. 56 du document principal). En 1997, le taux d’épargne nationale du Québec était de 4,49 % alors que son taux d’épargne véritable était de 10,27 %. La relation du simple au double s’est maintenue tout au long de la période 1997-2005. Le concept d’épargne véritable a été mis de l’avant par la Banque mondiale. Celle-ci publie un ensemble de statistiques sur l’épargne véritable des pays, mais pas des entités sous-nationales. Une validation de la méthodologie retenue pour calculer le taux d’épargne véritable du Québec, mais appliqué aux données canadiennes, a toutefois permis d’établir que la divergence entre la méthode retenue dans le rapport et celle adoptée par la Banque mondiale n’était pas majeure.

Abdominal adipocyte populations in women with visceral obesity

Visceral obesity is independently related to numerous cardiometabolic alterations, with adipose tissue dysfunction as a central feature. Objective: To examine whether omental (OM) and subcutaneous (SC) adipocyte size populations in women relate to visceral obesity, cardiometabolic risk factors and adipocyte lipolysis independent of total adiposity. Design and Methods: OM and SC fat samples were obtained during gynecological surgery in 60 women [mean age: 46.1±5.9 years; mean BMI: 27.1±4.5 kg/m2 (range: 20.3-41.1 kg/m2)]. Fresh samples were treated with osmium tetroxide and were analyzed with a Multisizer Coulter. Cell size distributions were computed for each sample with exponential and Gaussian function fits. Results: Computed tomography-measured visceral fat accumulation was the best predictor of larger cell populations as well as the percentage of small cells in both OM and SC fat (p<0.0000 for all). Accordingly, women with visceral obesity had larger cells in the main population and higher proportion of small adipocytes independent of total adiposity (p≤0.05). Using linear regression analysis, we found that women characterized by larger-than-predicted adipocytes in either OM or SC adipose tissue presented higher visceral adipose tissue area, increased percentage of small cells and HOMAir index as well as higher OM adipocyte isoproterenol-, forskolin- and dibutyryl cAMP- stimulated lipolysis compared to women with smaller-than predicted adipocytes, independent of total adiposity (p≤0.05). Conclusion: Excess visceral adipose tissue accumulation is a strong marker of both adipocyte hypertrophy and increased number of small cells in either fat compartment, which relates to higher insulin resistance index and lipolytic response, independent of total adiposity