Prognostic significance of TGF-B-associated proteins in breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen

We investigated the effect of 3 TGF-β-associated signaling components (TGF-β1, TGF-βR1

Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) contributes to tamoxifen resistance in estrogen-positive breast cancer patients

Crosstalk between the estrogen receptors and the receptor tyrosine kinases, including vascular endothelial growth factor receptor type II (VEGFR2), is a key mechanism in breast cancer resistance to antiestrogen therapy with tamoxifen. A high level of VEGFR2 expression in a tumor serves as a marker of tamoxifen resistance. The tamoxifen efficacy prognostic value of functional polymorphisms in the VEGFR2/KDR gene has not been established. Using qRT-PCR, we detected the rs2071559 and the rs2305948 variants and the levels of KDR gene expression in 122 breast tumor tissue samples from cohorts of patients with progression (distant metastases or relapse) and patients with no progression during tamoxifen therapy. The expression levels of VEGFR2 protein were analyzed by immunohistochemistry. The frequency of heterozygous and mutant genotypes of the rs2305948 SNP was significantly higher in patients without progression than in the cohort with progression. KDR rs2305948 was associated with high survival rates in breast cancer patients. A correlation between the mRNA of the ESR1 and KDR genes in patients without progression was detected. The results indicate the prognostic value of rs2305948 and its potential contribution to the tumor phenotype sensitive to tamoxifen

Интеграция сигнальных каскадов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1): роль в реализации терапевтической неэффективности тамоксифена

Growth factors signaling cascades and their interaction with the central regulatory targets of tumor cells and estrogens are considered as the main mechanisms of hormonal resistance in breast cancer. The integration  of the transforming growth factor β1 (TGF-β1) and PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B)/mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway may result in the activation of proliferation and, as a result, the development of an in-effective response to therapy and disease progression. The review summarizes a systematic analysis of the literature data on the role of TGF-β1 signaling in the mechanisms of tamoxifen resistance to in the aspect of interaction  with the PI3K/Akt/mTOR. The interaction between the estrogen receptors α signaling and tamoxifen, the mechanisms of regulatory activation of TGF-β1 and PI3K/Akt/mTOR, as well as their contribution to the tamoxifen response are considered. The direct involvement of TGF-β1/PI3K in the mechanisms of tamoxifen resistance to determines the prospects for studying the effector of these cascades as molecular targets. The knowledge accumulated to date allows considering the TGF-β1/PI3K signaling pathway as a potential molecular tool for the search for effective strategies for blocking the resistance of tumor cells to tamoxifen.Функционирование сигнальных каскадов факторов роста, их взаимодействие с центральными регуляторными мишенями опухолевых клеток и эстрогенами рассматриваются в качестве основных механизмов, опосредующих развитие гормональной резистентности при раке молочной железы. Результатом интеграции сигнального пути трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (протеинкиназа B)/mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) может являться активация пролиферативных процессов в клетках молочной железы и, как следствие, неэффективный ответ на терапию и прогрессирование заболевания. В обзоре представлен систематический анализ данных литературы, посвященной роли TGF-β1-сигнального пути в механизмах резистентности к тамоксифену в аспекте взаимодействия с каскадом PI3K/Akt/mTOR. Рассмотрены особенности взаимодействия сигнального пути рецепторов эстрогенов α, механизмы регуляторной активации TGF-β1 и PI3K/Akt/mTOR, а также их вклад в реализацию ответа на тамоксифен. Непосредственное вовлечение TGF-β1/PI3K в развитие устойчивости к данному препарату определяет перспективы изучения белков-эффекторов этих каскадов в качестве молекулярных мишеней. Накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигнальный путь TGF-β1/PI3K как потенциальный молекулярный инструмент для поиска эффективных стратегий блокирования резистентности опухолевых клеток к тамоксифену

ROLE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR RECEPTOR B I TYPE (TGF-BRI) IN THE PROGRESSION OF THE LUMINAL BREAST CANCER SUBTYPE

Introduction. The crosstalk between the estrogen and growth factor receptors signaling may play an important role in the resistance to endocrine therapy. The aim of the study was to examine the relationship between the protein and receptor gene expression of transforming growth factor β type I (TGF-βRI) and its polymorphism with progression of luminal breast cancer patients treated by adjuvant tamoxifen. Material and methods.  The study included 105 patients with luminal breast cancer (T1-3N0–3M0), who had received adjuvant tamoxifen  at a dose of 20 mg/day for at least 5 years. Patients who developed distant metastasis or recurrence after tamoxifen therapy were defined as tamoxifen resistance (TR) group, while distant metastasis-free patients were analyzed as tamoxifen sensitive (TS) group. TGF-βRI expression level was evaluated using immunohistochemistry. TGF-BRI gene expression and genotypes for rs334354 SNP were detected by a Real-time PCR. Results. We found high TGF-βRI gene expression in patients with luminal A subtype compared with luminal B breast cancer (p=0.050). The Int7G24AA and Int7G24A mutant carriers were more prevalent in luminal A breast cancer patients (p=0.019 and p=0.007, respectively). TGF-βRI protein expression level was significantly higher in the tamoxifen sensitive group compared to tamoxifen resistance breast cancer patients regardless of molecular subtypes (p=0.043). There was a trend for a tamoxifen sensitivity among luminal B breast cancer patients with a high TGF-βRI protein expression (p=0.090). Conclusion. TGF-βRI protein expression level can be a potential molecular marker of tamoxifen resistance in luminal breast cancer patients

РОЛЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ АЛЬФА В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Hormone therapy with tamoxifen is the commonly used treatment for luminal breast cancer. However, it appears to be ineffective in 20–40 % of cases and the possible reasons of this failure are related to the features of distribution and structure of estrogen receptor alpha (ERα) in tumor tissue. Realization of the therapeutic effect of tamoxifen is carried out by blocking the activation center of AF-2 receptor. The change in the functional state of this receptor resulted from single-nucleotide polymorphisms coding 2228480 (G/A) in exon 8 of ERα gene is considered as a possible cause of treatment failure with tamoxifen.The purpose of the study was to analyze the relationship between the ERα expression and polymorphic variants in exon 8 of the ERα gene and the efficacy of tamoxifen in patientswith luminal breast cancer.Material and methods: The study included 97 patients with stage T1–2N0–1M0 luminal breast cancer, who received adjuvant chemotherapy with tamoxifen. The follow-up ranged from 24 to 130 months. Long-term treatment outcomes were assessed upon the progression of the disease with the evidence of distant metastases. In tumor tissue samples, the ERα expression was studied using the immunohistochemical method. The values of the ERα expression intensity as well as the character of ERα distribution were assessed. Polymorphic variants of exon 8 of the ERα gene were studied using real-time PCR.Results. The heterogeneous distribution of ERα gene was observed in 86.5 % cases with diseases progression and in 58.3 % of cases with favorable disease outcome (р=0.0072; χ2 =7.22). Mutation of rs2228480 (G/A) in exon 8 of the ERα gene was observed in 19.4 % of cases. Mutations were not noted in tumor cells with homogenous distribution of the ERα gene and mutations were found in 25.7 % (р=0.014; χ2 =6.09) in heterogeneous distribution. Mutation in exon 8 of the ERα gene was shown to occur more often in patients with disease progression (р=0.01; χ2 =6.52).Conclusion: The character of the ERα gene distribution and the presence of mutation in exon 8 of the ERα gene in tumor tissue can be considered as additional predictive factors of response to therapy with tamoxifen in patients with luminal breast cancer.Основным системным компонентом лечения люминального рака молочной железы является гормонотерапия, базисным препаратом которой является тамоксифен. Гормонотерапия оказывается неэффективной в 20–40 %, при этом в качестве возможных причин рассматриваются особенности распределения и строения рецепторов эстрогенов альфа (ERα) в ткани опухоли. Реализация терапевтического действия тамоксифена осуществляется посредством блокирования активационного центра AF-2 рецептора, изменение функционального состояния которого в результате однонуклеотидных полиморфизмов кодирующего его участка rs2228480 (G/A) в 8 экзоне гена ERα рассматривается в качестве возможной причины неэффективности терапии тамоксифеном.Цель исследования: изучение взаимосвязи экспрессии рецепторов эстрогенов альфа и полиморфных вариантов 8 экзона гена ERα с эффективностью антиэстрогенной терапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы.Материал и методы: в исследование были включены 97 пациенток с люминальным раком молочной железы T1–2N0–1M0 ста- дии, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном, сроки наблюдения составили от 24 до 130 мес. Отдаленные результаты лечения оценивались по факту прогрессирования заболевания в виде появления отдаленных метастазов. В образцах опухолевой ткани изучалась экспрессия к ERα иммуногистохимическим методом (антитела «Dako», клон 1D5, RTU, мышиные). Оценивались показатели степени и интенсивности экспрессии, а также характер распределения ERα. Изучались полиморфные варианты 8 экзона гена рецептора с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.Результаты: при гомогенном распределении рецепторов степень и интенсивность экспрессии оказалась значимо выше. У пациенток с прогрессированием заболевания гетерогенное распределение наблюдалось в 86,5 %, при благоприятном исходе – в 58,3 % случаев (р=0,0072; χ2 =7,22). Мутация rs2228480 (G/A) в 8 экзоне гена Erα выявлена в 19,4 %, при этом в клетках опухоли с гомогенным распределением рецепторов случаев мутации не отмечено, при гетерогенном распределении мутации выявлены в 25,7 % (р=0,014; χ2 =6,09). Показано, что мутация в 8 экзоне гена ERα значимо чаще встречается у пациенток с прогрессированием заболевания (р=0,01; χ2 =6,52).Выводы: характер распределения рецепторов эстрогенов альфа и наличие мутации в 8 экзоне гена ERα в ткани опухоли можно рассматривать наряду со стандартными параметрами в качестве дополнительных предсказательных критериев эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у пациенток с люминальным типом рака молочной железы

Монотерапия ниволумабом у больных метастатическим колоректальным раком: современные подходы к оценке ответа опухоли

Aim of the study: a systematic analysis of the modern literature data on the nivolumab monotherapy efficacy in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Material and methods. The review summarizes the results of clinical studies of the nivolumab efficacy in patients with mCRC between 2012 and 2022. The current approaches to assessing the tumor response in patients treated with immune checkpoint inhibitors are considered, including response patterns and criteria. Results. Data analysis showed that the use of nivolumab in mCRC patients had significant clinical benefits. Nivolumab monotherapy was shown to improve survival in patients with high microsatellite instability (MSI) or deficiencies in mismatch repair (dMMR) that progressed during standard chemotherapy. Numerous clinical studies indicate the atypical response to nivolumab. Traditional response criteria, such as RECIST do not always adequately assess the therapeutic efficacy of nivolumab in patients with mCRC. Conclusion. To improve the efficacy of mCRC treatment, standardized approaches based on the proposed specific criteria for response to immunotherapy, including immune related RECIST, immune RECIST, and immune-modified RECIST must be developed.Цель исследования ‒ систематический анализ данных современной литературы об эффективности применения ниволумаба в монорежиме у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР). Материал и методы. В обзор включены данные клинических исследований за период с 2012 по 2022 г., оценивающих эффективность лечения ниволумабом у больных мКРР. Рассмотрены текущие подходы к оценке опухолевого ответа, включая характер иммунного ответа и критерии ответа. Результаты. Анализ литературы показал, что применение ниволумаба при мКРР имеет значимые клинические преимущества. Продемонстрировано, что монотерапия ниволумабом улучшает показатели выживаемости у пациентов с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI) или нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), которые прогрессировали на фоне стандартной химиотерапии. Многочисленные клинические исследования указывают на развитие атипичных реакций ответа на ниволумаб. Традиционные критерии ответа, такие как RECIST, не всегда адекватно оценивают терапевтическую эффективность ниволумаба у пациентов с мКРР. Заключение. Для повышения эффективности лечения мКРР необходима разработка стандартизированных подходов, основанных на предложенных специфических критериях ответа на иммунотерапию, включая иммунологический Recist, иммунный Recist и иммуномодифицированный RECIST

Дифференцированный подход к назначению адъювантной нейтронной терапии у больных местнораспространенным раком молочной железы с учетом значимых факторов прогноза

The purpose of the study was to assess the risk of developing local recurrence in patients with locally advanced breast cancer, taking into account unfavorable prognostic factors, and to determine the indications for adjuvant neutron therapy. Material and Methods. The treatment outcomes in 155 patients with stage T2–4N0–3M0 locally advanced breast cancer were analyzed. The patients received adjuvant radiation therapy delivered to soft tissues of the anterior chest wall (the area of the postoperative scar). The study group (n=89) received neutron therapy, and the control group received photon therapy. The main clinical and morphological prognostic factors: age, menstrual function, size of the primary tumor, invasion of the lymphatic vessels, tumor invasion into the dermis, multicentric tumor growth, tumor grade, presence of absence of edematous-infltrative form of the tumor, receptor status (RP, RE, Her2-neu), and Ki67 were studied in all patients with locally advanced breast cancer. Results. A probabilistic mathematical model that made it possible to predict the development of local recurrence in the postoperative period was created. The model was highly informative (χ2 =43.7; p<0.001). The sensitivity of the model was 87.1 %, the specifcity was 85.7 %, and the diagnostic accuracy was 86.4 %. We present a clinical case with an estimated risk of developing local recurrence of breast cancer of 99 %. A patient received adjuvant neutron therapy, which made it possible to avoid the development of recurrence. At 5 years of follow-up after combined treatment modality including neutron therapy to the postoperative scar area, no evidence of local recurrence was found. Conclusion. Based on the data obtained, the approach to indications for adjuvant neutron therapy, namely: stage III B-C breast cancer, tumor invasion into the dermis, angiolymphatic invasion, grade 3 tumor, triple-negative tumor subtype and overexpression Her2-neu subtype. Цель исследования – оценить риск развития местного рецидива у больных местнораспространенным раком молочной железы (РМЖ) с учетом неблагоприятных факторов прогноза и определить показания к адъювантной нейтронной терапии. Материал и методы. Проведен анализ результатов комплексного лечения 155 больных местнораспространенным РМЖ T2–4N0–3M0, включающего адъювантную лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения на мягкие ткани передней грудной стенки (область послеоперационного рубца). Основная группа (n=89) – нейтронная терапия, группа сравнения (n=66) – дистанционная лучевая (фотонная) терапия. Изучены основные клинико-морфологические факторы прогноза: возраст, состояние менструальной функции, исходная распространенность опухолевого процесса (размер первичной опухоли, инвазия лимфатических сосудов, прорастание в дерму, мультицентричный рост), степень злокачественности, наличие/отсутствие отечно-инфильтративной формы опухоли, рецепторный статус (РП, РЭ, Her2-neu), Ki67. На основании выполненного исследования проведен логистический регрессионный анализ. Результаты. Создана вероятностная математическая модель, позволяющая прогнозировать в послеоперационном периоде развитие местного рецидива. Построенная модель высокоинформативна (χ2 =43,7; p<0,001). Чувствительность модели составила 87,1 %, специфичность – 85,7 %, диагностическая точность – 86,4 %. Представлен клинический пример с предполагаемой вероятностью развития местного рецидива РМЖ 99 %. Проведенная у данной больной адъювантная нейтронная терапия позволила избежать рецидива заболевания, который мог бы развиться, учитывая неблагоприятный прогноз. При динамическом наблюдении в течение 5 лет после лечения, включающего нейтронную терапию на область послеоперационного рубца, признаков местного рецидива РМЖ не выявлено. Заключение. На основании полученных данных разработаны показания к адъювантной нейтронной терапии: РМЖ IIIB-C стадии, прорастание опухоли в дерму, ангиолимфатическая инвазия, 3-я степень злокачественности, триплнегативный подтип опухоли и подтип с гиперэкспрессией Her2-neu

Анализ ассоциаций полиморфизма гена VEGF-A в позициях -2578A/C и +936C/T с разным рецепторным статусом у больных раком молочной железы

The study of functional polymorphism of the VEGF-A gene at positions –2578 in the promoter region and +936 in the 3`untranslated region in breast cancer patients with different receptor status of the tumor was undertaken to identify markers associated with risk of breast cancer. DNA samples from 292 women with breast cancer were analyzed. The genotyping of С–2578A and C+936T VEG-FA polymorphisms was performed using the method of restriction analysis of amplification products. The distributions of VEGF-A genotypes in patients having estrogen and progesterone receptors in tumor tissues were investigated and genotypes associated with risk of breast cancer recurrences were detected.Проведено исследование функционального полиморфизма гена VEGF-A в позициях -2578 промоторного региона и +936 3`нетранслируемого региона у пациенток с раком молочной железы (РМЖ) с разным рецепторным статусом опухоли c целью выявления информативных маркеров, ассоциированных с риском развития заболевания. В анализ включены образцы ДНК 292 женщин с РМЖ. Генотипирование полиморфизмов С–2578A и C+936T VEG-FA осуществляли методом рестриктазного анализа продуктов амплификации (ПДРФ-анализ). Выявлены особенности распределения генотипов VEGF-A у пациенток с наличием эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых тканях и генотипы, ассоциированные с риском развития рецидивов РМЖ

Оценка предсказательной значимости рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-2 у больных тройным негативным раком молочной железы

The identification of informative biomarkers that are able to predict prognosis and treatment response may be particularly important in triple negative breast cancer.The aim of the study was to investigate the relationship between vascular endothelial growth factor receptor VEGFR-2 expression and KDR gene polymorphisms with the efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in patients with triple negative breast cancer.Methods. The study included 70 patients with triple negative operable breast cancer (T1–3N0–3M0), who had received 2–4 cycles of FAC and CAX regimens. The pathologic complete response (pCR) to treatment was determined by RECIST. VEGFR-2 expression level was evaluated using immunohistochemistry. Genotypes for KDR (rs2071559, rs2305948) were detected by a Real-time PCR.Results. The pCR rate was significantly associated with young age at diagnosis (≤50 years) (p=0.0044), a high level of Ki67 expression (≥20) (p=0.0322) and with CAX regimen (p=0.0246). Additionally, all patients with pCR had the lack of VEGFR-2 expression in tumor tissue after surgery (p=0.0000). The presence of the VEGFR-2 expression (negative or positive) in tumor tissue before NAC was associated with KDR rs2071559 (r=−0.297; p=0.0273). A significant correlation between the KDR rs2071559 and VEGFR-2 expression level (less than 70, 70% or more) in the tumor tissue before NAC was found (r=−0.314; p=0.0297). Multivariate logistic regression analysis showed that the young age of the patients (≤50 years), the lack of VEGFR-2 expression after surgery and CAX regimen were significant predictors of NAC.Conclusion. The VEGFR-2 expression level in tumor tissue and KDR gene polymorphism can be considered as new additional molecular predictive markers of pathologic complete response to NAC in triple negative breast cancer patients.Введение. Поиск информативных молекулярно-генетических маркеров тройного негативного рака молочной железы, обладающих высокой предсказательной значимостью в отношении ответа опухоли на проводимую терапию, является актуальной научной задачей.Целью исследования явилось изучение взаимосвязи экспрессии рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-2 и полиморфных вариантов гена KDR с эффективностью неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных тройным негативным раком молочной железы.Методы. В исследование включено 70 больных операбельным тройным негативным раком молочной железы (T1–3N0–3M0), получавших 2–4 курса НАХТ по схемам FAC и CAX. Оценка эффективности НАХТ осуществлялась по шкале RECIST. Уровень экспрессии VEGFR-2 оценивался иммуногистохимическим методом. Изучение полиморфных вариантов гена KDR (rs2071559, rs2305948) проведено с помощью ПЦР в режиме реального времени.Результаты. Показано, что достижение полных морфологических регрессий на фоне проведения НАХТ ассоциировано с возрастом до 50 лет (р=0,0044) и высоким уровнем экспрессии Ki67 (≥20) (р=0,0322). Отмечено, что у пациентов, получавших лечение по схеме CAX, эффективность НАХТ была значимо выше по сравнению с группой больных, получавших FAC режим (р=0,0246). Кроме того, все случаи полной морфологической регрессии были ассоциированы с отсутствием экспрессии VEGFR-2 в опухолевой ткани после оперативного лечения (р=0,0000). Наличие экспрессии VEGFR-2 (негативной или позитивной) в опухолевой ткани до лечения сопряжено с полиморфизмом гена KDR rs2071559 (r=−0,297; p=0,0273). Выявлена значимая корреляционная связь между KDR rs2071559 и уровнем экспрессии VEGFR-2 (менее 70, 70 % и более) в опухолевой ткани до лечения (r=−0,314; p=0,0297). Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа свидетельствуют, что молодой возраст пациенток (≤50 лет), отсутствие экспрессии VEGFR-2 после операции и схема CAX являются статистически значимыми предикторами эффективности НАХТ.Заключение. Уровень экспрессии VEGFR-2 в опухолевой ткани и полиморфные варианты гена KDR могут рассматриваться в качестве новых дополнительных предсказательных молекулярных критериев у больных тройным негативным раком молочной железы при проведении НАХТ