THE THYMIDINE KINASE-1(TK-1) AS A POTENTIAL TUMOR MARKER: SERUM LEVELS IN SERUM OF PATIENTS WITH SOLID AND SYSTEM MALIGNANCE NEOPLASMS

The review summarizes the results of studies of levels and/or activity in the blood serum of a metabolic marker thymidine kinase-1 (TK-1) of proliferating cells in patients with lymphoproliferative diseases (LPD) and malignant neopasms (NM).Comparison of the data in the literature in some cases have been difficult due to the fundamentally different methods of detection the activity or concentration of TK-1, used by authors, even despite the presence of relatively high (but not absolute) correlation between these parameters (maximum 0.8).Many clinical and laboratory studies have shown levels of correlation and/or TK-1 activity with clinical stages and different types of LPD and solid MN and can serve as a prognostic factor for overall and recurrence-free survival of patients. When solid MN shown that the activity of TK-1 accurately reflects the proliferative status of tumor.A comparison of the dynamics of TC-1 in the process of chemotherapy and its clinical efficacy, different authors have received fundamentally different results: in some cases the marker reduction was associated with treatment efficacy, and in part of publications they show that the clinically relevant effects of the treatment observed increase in the marker after the first chemotherapy.The entire set of received data demonstrates the relevance of the further development of the algorithm use of TK-1 in oncology practice

Detection Rate of Helicobacter Pylori Infection and Atrophic Gastritis Using Serological Markers “GastroPanel®” Among Employees of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation

Aim: to evaluate, using the “GastroPanel®”, the frequency of detection of H. pylori infection and associated gastric diseases among doctors and medical staff of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow.Materials and methods. Employees of three branches of the National Medical Research Radiological Centre (n = 434, mean age — 48.5 ± 0.6 years) were examined using laboratory tests “GastroPanel®” (Biohit Oyj, Finland). The test results make it possible to identify infection of the stomach with H. pylori, hypo- and hyperacid conditions, as well as atrophic gastritis of the antrum and body of the stomach, as its precancerous conditions. Esophagogastroduodenoscopy (EGDS) for suspected atrophic gastritis was performed with an Olympus GIF-HQ190 video endoscope (Japan) in a narrow-spectrum mode with close focus (NBI Dual Focus).Results. The absence of pathological signs detected by “GastroPanel®” was established in 23.3 % of cases, hyperacid state — in 18.4 %, and hypoacid state — in 5.2 %. These disorders are classified as functional. Consequently, the conditional norm in total was identified in 46.9 % of observations. An increased level of antibodies to H. pylori was found in 43.3 % of those examined. Atrophic gastritis in the body of the stomach according to the results of the “GastroPanel®” was detected in 4.8 % of cases (median age — 59 years), in the antrum (or increased secretion of hydrochloric acid) — also in 4.8 % of cases (median age — 52 years). Within two months after laboratory diagnostics, EGDS was performed for 10 out of 15 patients examined at the P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute in whom, based on the results of the “GastroPanel®”, the presence of atrophic gastritis in the antrum (or increased secretion of hydrochloric acid) was suspected. In 6 out of 10 cases, atrophic gastritis of the antrum was confirmed (in two of them, the atrophy extended to the body of the stomach and was assessed as severe). Of the 11 people with the “GastroPanel®” conclusion “Atrophic gastritis of the body of the stomach,” an endoscopic examination was carried out in 7 persons, and in all these cases the diagnosis was confirmed, and in two people the conclusion was made of severe atrophic pangastritis.Conclusion. “GastroPanel®” confirmed its high significance in identifying H. pylori infection and precancerous atrophic changes in the gastric mucosa. Regarding the occupational risks of infection among medical workers, we consider it advisable to conduct such screening without selecting an asymptomatic population

Тимидинкиназа 1 как потенциальный опухолеассоциированный маркер: структура, функции, активность в нормальных и опухолевых тканях

In the review the role of the thymidine kinase (TK) to ensure the replication of DNA de novo and spare (salvage the) way in health and activate alternate ways in carcinogenesis is described. The structure of cytoplasmic TK (TК-1), also called fetal, and the level of regulation of its activity in the cells and their change during the cell cycle is described. Considering the data about the absence of TK-1 in resting (G0) cells, TK-1 is positioned as a marker of proliferating cells, which activity is recorded from late G1 phase, peaking in S-phase, it is stored in the G2 and mitosis, quickly decreasing to undetectable levels in the early G1 phase. Data on the expression TK-1 (as compared with Ki-67 and PCNA (proliferating cell nuclear antigen)) in tumor tissues (colorectal, breast, cervical, lung, renal, prostate and ovarian cancer), as well as some benign and precancerous pathological processes in relation to the clinical and diagnostic features of these processes are systemized. These data suggest that the proliferative index studies on TK-1 (antibody to the domain HRA-210) should be used together with Ki-67 and PCNA, for a more complete assessment of the proliferative status of malignant tumors and pre-cancerous and benign conditions, with the aim of prognosis of the tumor process and treatment planning.В обзоре представлены данные о роли тимидинкиназы (ТК) в обеспечении репликации ДНК de novo и посредством запасного (salvage) пути в норме, а также при активации запасного пути при канцерогенезе. Описаны структура цитоплазматической ТК (ТК-1), называемой также фетальной, регуляция ее уровня и активности в клетках и их изменения на протяжении клеточного цикла. С учетом данных об отсутствии ТК-1 в покоящихся (G0) клетках она позиционируется в литературе как маркер пролиферирующих клеток, активность которого регистрируется, начиная с поздней G1‑фазы и достигая максимума в S-фазе, сохраняется в G2‑фазе и митозе, быстро снижается до неопределяемых значений в ранней G1‑фазе. Систематизированы данные об экспрессии ТК-1 (в сопоставлении с Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen)) в опухолевых тканях (при колоректальном раке, раке молочной железы, шейки матки, легкого, почки, предстательной железы, яичников), а также при некоторых доброкачественных и предопухолевых патологических процессах в сопоставлении с их клинико-диагностическими характеристиками. Представленные данные свидетельствуют о том, что исследования индекса пролиферации по ТК-1 (с антителами к домену XPA-210) целесообразно использовать наряду с Ki-67 и PCNA для более полной оценки пролиферативного статуса злокачественных новообразований, а также предраковых и доброкачественных состояний в целях прогнозирования течения опухолевого процесса и планирования тактики лечения

Современные представления о серологических опухолеассоциированных маркерах и их месте в онкологии

The paper reviews modern concepts of serological tumor markers and their place in oncology: using for differential diagnostics, in the prognosis of the tumor, follow-up and for preclinical revealing of relapses, as well as in the screening aimed at early detection of malignant neoplasms. Biochemical characteristics and functions of most informative tumor markers (CA125, PSA etc.) were described. Currently diagnostic indexes, obtained by the in vitro diagnostic multivariate index assay (IVDMIA), and algorithms using several serological markers begin to apply in laboratory practice to increase diagnostic accuracy. Also some promising new serological tumor markers were described in this review.Обзор посвящен современным представлениям о серологических опухолеассоциированных маркерах (ОМ) и их месте в онкологии: использовании для дифференциальной диагностики, в прогнозе течения опухолевого процесса, мониторинге и для доклинического выявления рецидивов болезни, а также в скрининге, направленном на раннее выявление злокачественных новообразований. Описаны биохимические характеристики и функции наиболее информативных ОМ (СА125, ПСА и др). В настоящее время с целью повышения диагностической точности в лабораторной практике начинают применяться диагностические индексы, полученные путем многопараметрического анализа in vitro (in vitro diagnostic multivariate index assay, IVDMIA), и алгоритмы с использованием нескольких серологических маркеров. Также в обзоре описаны некоторые новые перспективные серологические ОМ

ПСА И ЕГО ИЗОФОРМЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ В МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

The purpose of the study was to provide data on the sources of prostate-specific antigen (Psa) in women, as well as on serum Psa levels in healthy women and in women with benign and malignant breast cancer. Material and methods. We analyzed 50 publications available from PubMed, Medline, Google scholar concerning non-prostatic sources of Psa and its use as a serum tumor-associated marker for benign and malignant breast tumors. Results. In our study, we focus on the recent findings on non-prostatic sources and regulation of Psa synthesis in women as well as on changes in serum concentrations of this marker in patients with benign and malignant breast tumors. Various Psa isoforms (total Psa and free Psa) and free/total ratio for the detection of breast cancer and the assessment of treatment response and early detection of breast cancer recurrence were analyzed. Conclusion. the results obtained highlight the value of the assessment of Psa isoforms for early detection, prediction of therapy response and detection of breast cancer relapse. However, further studies are needed to identify the role of Psa isoforms in the diagnosis and monitoring of breast cancer patients.Цель исследования – представить современные данные об источниках простатического специфического антигена у женщин, а также о сывороточных уровнях этого маркера у женщин в норме, при доброкачественных и злокачественных заболеваниях молочной железы. Материал и методы. Выполнен поиск литературных источников, доступных в базах данных PubMed, Medline, Google scholar. Было отобрано 50 публикаций, посвященных изучению непростатических источников ПСА, использованию данного антигена как серологического опухолеассоциированного маркера при доброкачественных заболеваниях молочной железы (ДЗМЖ) и раке молочной железы. Результаты. Изложены сведения о непростатических источниках и регуляции синтеза простатического специфического антигена (ПСА) у женщин, изменениях сывороточных концентраций этого маркера при различных гормональных нарушениях, у пациенток с доброкачественными заболеваниями и раком молочной железы (РМЖ). Рассмотрена значимость различных изоформ ПСА (общей – общПСА и свободной – свПСА) и их соотношения (свПСА/общПСА) для диагностики РМЖ, а также для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов РМЖ. Заключение. Оценка изоформ ПСА имеет перспективы для раннего выявления, прогноза эффективности лечения и выявления рецидивов РМЖ. Тем не менее делать  окончательные выводы о месте ПСА в диагностике РМЖ преждевременно. Дальнейшие исследования в этой области помогут установить роль изоформ ПСА в диагностике и мониторинге больных РМЖ

Динамика уровня маркера острого повреждения почек KIM-1 в моче онкологических больных, получающих химиотерапию с цисплатином

Platinum is the main component of the most chemotherapy (CT) regimens, but their use may be limited because of nephrotoxicity. Kidney injury molecule 1 (KIM-1) is considered as an early marker of cisplatininduced acute kidney injury (AKI). The aim of our study was to evaluate the changes in the burinary levels of KIM-1 (uKIM-1) in cancer patients receiving nephrotoxic CT throughout the entire course of the treatment. Material and Methods. The level of uKIM-1 was determined by enzyme immunoassay in untreated 19 patients with solid malignancies before each CT cycle (regimens with cisplatin or oxaliplatin) and every next day after cytostatic drugs administration. uKIM-1 values were normalized to urinary creatinine concentration (uKIM-1). The kidneys function was assessed by the serum creatinine (sCr) and glomerular fltration rate (GFR) value. Results. According to laboratory parameters, renal function in patients before treatment corresponded to normal ranges. During CT, an increase in sCr by more than 50 % (decrease in GFR to 68 ml/min/1.73 m2 ), which corresponded to stage I AKI (KDIGO) was revealed in one patient (5.3 %) only. uKIM-1 levels before CT were above the upper limit of normal range (3.4 ng/mguCr) in 3 patients (15.8 %; median 2.1 ng/mguCr); at the beginning of the 2nd cycle of CT they were increased in 9 patients (47.4 %; median 3.2 ng/mguCr; p=0.0025, Mann-Whitney test); at the beginning of the 3rd cycle of CT uKIM-1 levels were increased in 12 patients (63.2 %; median 4.9 ng/mguCr; p=0.00007). During CT with cisplatin the average level of uKIM-1 increased with each subsequent cycle, in most cases it increased already the day after the administration of cytostatic drugs. No increase in uKIM-1 levels was observed during treatment with oxaliplatin-based regimens. The achievement of the threshold uKIM-1 level of 6.0 ng/mguCr at the beginning of the next cycle of CT was signifcantly associated with a high risk of its further increase (RR=18.8; p=0.0051). Conclusion. An increase in the level of uKIM-1 after cisplatin administration can be regarded as a marker of subclinical kidney damage. In the future, the increase in uKIM-1 level at the beginning of the cycle of CT may be a reason for enhanced preventive measures or the appointment of less nephrotoxic treatment regimens.Препараты платины – основной компонент большинства схем химиотерапии (ХТ) онкологических больных, однако возможность их применения может быть лимитирована нефротоксичностью. На роль раннего маркера острого повреждения почек (ОПП), индуцированного цисплатином, претендует KIM-1 (kidney injury molecule 1). Цель исследования – оценить динамику содержания KIM-1 в моче (uKIM-1) у пациентов, получающих ХТ с высоким риском нефротоксического действия на протяжении всего курса противоопухолевого лекарственного лечения. Материал и методы. В исследование включено 19 первичных больных солидными злокачественными новообразованиями. Уровень uKIM-1 определяли методом иммуноферментного анализа перед каждым циклом ХТ (режимы, включающие цисплатин или оксалиплатин) и через сутки после введения цитостатиков. Величины uKIM-1 нормировали на концентрацию в моче креатинина (uKIM-1). Состояние почек оценивали по содержанию в крови креатинина (sCr) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Результаты. До начала лечения лабораторные показатели функционального состояния почек у пациентов находились в пределах нормальных значений. На фоне ХТ только у 1 (5,3 %) больного наблюдалось увеличение sCr более чем на 50 % и снижение СКФ до 68 мл/мин/1,73 м2 , что соответствует I стадии ОПП (KDIGO). uKIM-1 до начала лечения превышал верхнюю границу нормы (3,4 нг/мгuCr) у 3 больных (15,8 %; медиана 2,1 нг/мгuCr); к началу 2-го курса ХТ – у 9 больных (47,4 %; медиана 3,2 нг/мгuCr; р=0,0025, критерий Манна–Уитни); к началу 3-го курса – у 12 больных (63,2 %; медиана 4,9 нг/мгuCr; р=0,00007). На фоне ХТ с цисплатином средний уровень uKIM-1 нарастал с каждым последующим циклом, в большинстве случаев – уже через 1 сут после введения цитостатиков. При использовании схем ХТ, не включающих цисплатин, но содержащих оксалиплатин, увеличения uKIM-1 на фоне лечения не наблюдалось. Достижение показателем uKIM-1 порогового уровня 6,0 нг/мгuCr к началу очередного цикла ХТ было ассоциировано с высокой вероятностью дальнейшего его увеличения (RR=18,8; p=0,0051). Заключение. Возрастание уровня uKIM-1 после введения цисплатина может расцениваться как проявление субклинического повреждения почек. Увеличение uKIM-1 в начале очередного цикла ХТ в перспективе может быть основанием для усиленных профилактических мероприятий или назначения менее нефротоксичных схем лечения

Индекс ВИЗГ – новый мультипараметрический показатель для рака предстательной железы

Serum of 336 patients with primary prostate cancer (PC) with baseline total prostate-specific antigen level (totPSA) < 30.0 ng/ml was tested for free PSA (freePSA) and [-2]proPSA; %freePSA, %[-2]proPSA, prostate health index (phi), and a new index APHIG calculated using lab tests and taking into account age, T stage and Gleason score from biopsy were evaluated. Obtained data was compared to tumor stage (pTNM) and malignancy grade according to the Gleason score based on the final histological report after prostatectomy. APHIG has statistically significant benefits compared to PSA-associated markers for differentiation of clinically significant subgroups of PC: pT2c/pT3a/pT3b; local indolent PC/local aggressive/locally advanced/PC with regional metastases; total Gleason score 5–6/7(3 + 4)/7(4 + 3).В сыворотке крови 336 первичных больных раком предстательной железы (РПЖ) с исходным уровнем общего простатического специфического антигена (общПСА) < 30,0 нг/мл исследованы показатели свободного ПСА (свПСА), [-2]проПСА, определены %свПСА, %[-2]проПСА, индекс здоровья предстательной железы (ИЗП) и новый показатель ВИЗГ, рассчитанный на базе лабораторных анализов с учетом возраста, стадии Т и индекса Глисона по результатам биопсии. Полученные данные сопоставлены со стадией опухолевого процесса (pTNM) и степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона в соответствии с окончательным гистологическим заключением после проведения простатэктомии. Показано, что ВИЗГ имеет статистически достоверное преимущество перед ПСА-ассоциированными маркерами в дифференцировке клинически значимых подгрупп РПЖ: pT2c/pT3a/pT3b; локализованный индолентный РПЖ/локализованный агрессивный/местно-распространенный/РПЖ с регионарными метастазами; сумма баллов по шкале Глисона 5–6/7(3 + 4)/7(4 + 3)

KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче больных почечно-клеточным раком

Objective: to assess the potential clinical significance of KIM-1 (kidney injury molecule 1) as a urinological marker for kidney cancer.Materials and methods. An enzyme-linked immunosorbent assay was used to assess urinary KIM-1 (uKIM-1 — kidney injury molecule 1) levels in 67 patients with renal cell carcinoma (RCC) and 36 healthy volunteers (a control group).Results. Both in patients and in healthy individuals, uKIM-1 levels were age independent. A difference between mean uKIM-1 values in RCC patients (2.4 ± 0.2 ng/ml) and the control group (0.7 ± 0.1 ng/ml) was statistically significant (p <0.0001). In RCC patients the higher uKIM-1 level was observed at more advanced clinical disease stages: the values increasedfrom 2.0 ± 0.2 ng/ml at the stage I and 3.0 ± 0.5 ng/ml at the stage II—III to 4.4 ± 1.2 ng/ml at the stage IV. In the group of patients with stage IRCC, most representative by the number of cases (n = 44) the uKIM-1 levels correlated with the tumor size and were increased in patients with different histological subtypes of the tumor, including clear cell, papillary and chromophobe RCC. After nephrectomy, a monotonous decrease in uKIM-1 level was observed, and after 6 days its values approached the mean value in the control group. Two days after kidney resection, uKIM-1 increased and then decreased, remaining elevated after 6 days.Conclusion. This study demonstrates that uKIM-1 can be attributed to potentially significant urine tumor-associated markers of RCC.Цель исследования — оценка потенциальной клинической значимости KIM-1 (kidney injury molecule 1) как уринологического маркера при раке почки.Материалы и методы. Иммуноферментным методом исследованы уровни KIM-1 в моче (uKIM-1) 67 больных почечно-клеточным раком (ПКР) и 36 условно здоровых добровольцев (контрольная группа).Результаты. Как у больных, так и у здоровых лиц уровни uKIM-1 не зависели от возраста. Средние концентрации uKIM-1 у больных ПКР (2,4 ± 0,2 нг / мл) и у лиц контрольной группы (0,7 ± 0,1 нг / мл) достоверно различались (p <0,0001). В группе больных ПКР средние уровни uKIM-1 возрастали с увеличением распространенности опухолевого процесса: от 2,0 ± 0,2 нг / мл при I стадии заболевания до 3,0 ± 0,5 нг/мл при II—III стадиях и 4,4 ± 1,2 нг/мл при IVстадии. В наиболее репрезентативной по количеству наблюдений группе больных с I стадией ПКР (n = 44) уровень uKIM-1 коррелировал с размером опухоли, а повышение концентрации uKIM-1 больных было выявлено при всех гистологических вариантах опухоли (светлоклеточном, папиллярном и хромофобном). После нефрэктомии наблюдалось монотонное снижение uKIM-1 и через 6 сут после операции значение показателя приближалось к среДнему значению в контрольной группе. На 2-е сутки после резекции почки у больных отмечено транзиторное повышение уровня uKIM-1, в Дальнейшем значение показателя снижалось, оставаясь повышенным до 6-х суток после операции.Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что uKIM-1 может претендовать на роль потенциально значимого уринологического маркера ПКР

Итоги первого этапа валидации алгоритма ВИЗГ для уточнения стадирования рака предстательной железы до начала лечения

Background. We have previously described an algorithm APhiGT (Age, Prostate Health index, Gleason score, TNM stage) for staging of prostate cancer (PC) before treatment. The algorithm was developed by logistic regression on an educational selection (ES) of 337 PC cases. The algorithm includes data about the age of patients, the levels of total prostate-specific antigen (PSA), free PSA, [-2]proPSA and the ranked data of the Gleason score (by biopsy results) and T (by TNM).Objective. Validation of APhiGT on the validation selection (VS) of 83 PC cases was carried out in this work.Materials and methods. ROC analysis was performed in ES and VS.Results and сonclusion. It is established that area under the curve (AUC), characterizing the ability to divide clinically significant subgroups of patients (Gleason score <7 vs. Gleason score ≥7, рТ2 vs. рТ3, localized indolent PC vs. localized aggressive PC) for APhiGT both in ES and VS was significantly higher than AUC for total PSA, %[-2]proPSA in free PSA and prostate health index. At the same time, in all clinical subgroups of patients AUC for VS was lower than AUC for ES, which may be due to a significantly smaller size of VS compared to ES.Введение. Ранее нами был описан алгоритм ВИЗГ (Возраст, Индекс Здоровья предстательной железы, сумма баллов по шкале Глисона, стадия TNM) для уточнения стадирования рака предстательной железы (РПЖ) до начала лечения. Алгоритм был разработан путем логистической регрессии на учебной выборке (УВ) из 337 наблюдений РПЖ. В алгоритм входят данные о возрасте пациентов, уровнях общего простатического специфического антигена (общПСА), свободного ПСА, [-2]проПСА и ранжированный показатель суммы баллов по шкале Глисона (по результатам биопсии) и ранжированный показатель Т (по TNMклассификации).Цель исследования – валидация ВИЗГ на валидационной выборке (ВВ) из 83 случаев РПЖ.Материалы и методы. Был проведен ROC-анализ в УВ и ВВ.Результаты и заключение. Установлено, что площадь под ROC-кривой (АUС), характеризующая способность разделять клинически значимые подгруппы больных (сумма баллов по шкале Глисона в соответствии с патоморфологическим заключением <7 / ≥7, рТ2 / рТ3, локализованный индолентный РПЖ / локализованный агрессивный РПЖ) для ВИЗГ как в УВ, так и в ВВ, существенно превосходила АUС для общПСА, доли [-2]проПСА в свободном ПСА и индекса здоровья предстательной железы. В то же время во всех клинических подгруппах больных АUС для ВВ была меньше, чем для УВ, что может быть обусловлено существенно меньшим объемом ВВ по сравнению с УВ.

Валидация пороговых решающих правил и калькулятора для алгоритма ВИЗГ, предназначенного для уточнения стадии рака предстательной железы до начала лечения

Background. We have previously described an algorithm APhiG (Age of patients, Prostate health index and Gleason score), for staging of prostate cancer before treatment. The algorithm was developed by logistic regression on a training dataset and validated on a validation dataset (VD). Objective. Validation of threshold decision rules and a program for APhiG calculation on the VD.Materials and methods. ROC curve analysis on VD (83 cases).Results and conclusion. It was shown that sensitivity, specificity, positive and negative predictive value, diagnostic accuracy threshold decision rules and area under the curve (AUC) for APhiG in the VD (n = 83) not significantly different from those indicators in the training dataset (n = 337), which was the basis for the algorithm APhiG development.Введение. Ранее нами был описан алгоритм ВИЗГ (Возраст, Индекс Здоровья предстательной железы, сумма баллов по шкале Глисона), предназначенный для уточнения стадирования рака предстательной железы (РПЖ) до начала лечения. Алгоритм разработан путем логистической регрессии на учебной выборке и валидирован на валидационной выборке (ВВ) данных.Цель исследования – валидация пороговых решающих правил и программы-калькулятора для алгоритма ВИЗГ на ВВ данных.Материалы и методы. ROC-анализ данных ВВ (n = 83).Результаты и заключение. Показано, что чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения, диагностическая точность пороговых решающих правил и площадь под кривой (АUC) для ВИЗГ по результатам ROC-анализа данных ВВ, включающей 83 случая РПЖ, достоверно не отличаются от показателей, рассчитанных по данным учебной выборки, на основании которой был разработан алгоритм ВИЗГ, состоящей из 337 наблюдений РПЖ