Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей

Background – Modulation of the immune response is an attractive alternative approach to therapy in CF. In this regard macrolides with their additional anti-inflammatory properties may be useful in the treatment of CF lung disease. Objective  – to assess action and potential mechanisms of long-term low-dose therapy with 15- and 14-member lactone ring macrolides in children with CF. Methods – Twenty-five CF patients (14 m, 11f; age range 6.5–16 yrs) were treated with azithromycin (SUMAMED®) in the dose 250 mg 2 times a week or clarithromycin in dose 250 mg every other day and basic therapy (ensymes; mucolytics, including rhDNAse; vitamins). The patients were routinely evaluated every three months. This evaluation included anthropometric measurements (Wt/Ht, %), physical examination, pulmonary function test (FEV1, FVC), microbiology of sputum (respiratory cultures), inflammatory markers in the sputum samples (neutrophil elastase activity, TNF-α, IL-4, IL-8, IFNγ concentrations) and in peripheral blood (sensitivity of lymphocytes to antiproliferative effect of glucocorticoids). Results – During the six-month period before the start of macrolides most patients had experienced a decline in FVC and FEV1 (-3.3±2% and -2±1.5% predicted, respectively). Following the treatment the lung disease progression became slower (FVC: 7.0±2.1% and FEV1: 7.1±2.1%, both p=0.02). The effect was more pronounced in the patients with FVC<70 %. Before macrolides treatment this subjects showed a loss of the mean semiannual changes in FVC (-6.0±3.0%) and FEV1 (-3.3±2.4%). After six month treatment with macrolides we noticed a significant improvement in lung function (FVC: 8.6±3.6 %, FEV1: 9.4±3.0%, both p=0.03). The patients with poor lung function showed an essential elevation of neutrophil elastase activity (from 60.0±15.1 to 130.1 ±30.4 U/mg protein; p=0.05) and decrease of TNF-β (from 68.0±34.1 to 9.3±2.3 lU/mg protein; p=0.02) in their sputum. Authors postulate that elastase activity elevation is associated with destruction of neutrophils following the antiinflammatory treatment. Discussion – Our preliminary findings suggest some potential mechanisms, by which long-term low-dose 15- and 14-member lactone ring macrolides therapy may be beneficial in CF.Использование в терапии больных муковисцидозом МВ препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, является привлекательной альтернативой. Как потенциальные иммуномодуляторы в современных исследованиях рассматриваются макролиды. В нашем исследовании 25 детям больным МВ к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (Сумамед®) в дозе 250 мг через 2 дня или кларитромицин (Клацид®) в дозе 250 мг через день в течение 6 мес и более. Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, по показателям функции внешнего дыхания (ФВД) – ФЖЕЛ и ОФВ1], маркерам воспаления в мокроте – активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-γ (ИФγ), фактор некроза опухоли а (ФНОα) и в крови – чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты Pseu d om o n a s aeroginosa с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма). В течение 6 мес до начала исследования большинство пациентов имели снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ -3,3 ±2% в целом по группе, а ОФВ1 – 2,0±1,5%. За 6 мес исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшилось (соответственно 7,0±2,1 и 7,1 ±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженным у пациентов с ФВД<70%. Через 3 и 6 мес получено достоверное снижение уровня ФНОα в мокроте. В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНОα в мокроте произошло значимое повышение активности нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Произошло значимое повышение чувствительности лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов, что указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких