Utilidad de los biomarcadores genéticos y moleculares como herramienta predictiva de la historia natural y respuesta quimioterápica de neoplasias colorrectales

El cáncer colorrectal (CCR) permanece hoy día como una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad en España. Su etiología es multifactorial, influyendo alteraciones genéticas y/o epigenéticas por un lado y factores ambientales que incluyen a la dieta y ciertos hábitos tóxicos por otro. El diagnóstico de confirmación se lleva a cabo mediante el análisis anatomopatológico de una muestra tumoral obtenida a través de una colonoscopia, mientras que para el tratamiento curativo se dispone de la opción quirúrgica asociando o no quimioterapia y/o radioterapia, en función de la localización y estadiaje tumoral. La carcinogénesis colorrectal se inicia en las células epiteliales colónicas, experimentando cambios que derivan desde una mucosa sana en la formación de pólipos. Muchas de estas neoformaciones benignas evolucionarán hacia la formación de un adenocarcinoma en caso de no ser extirpadas. Esta secuencia de acontecimientos, la denominada secuencia adenoma-carcinoma, se desarrolla a lo largo de varios años en la mayor parte de los casos. A día de hoy, se conocen 3 vías diferentes de carcinogénesis por las que tiene lugar esta secuencia adenoma-carcinoma: la vía de la inestabilidad cromosómica, la vía de inestabilidad de microsatélites y la vía serrada. Cada una posee alteraciones genéticas/epigenéticas diferentes, aunque en algunos casos se comparten. Visualizando en conjunto estas vías, existen cuatro marcadores al menos que han demostrado ejercer una influencia en la evolución tumoral: BRAF, KRAS, metilación aberrante (CIMP) e inestabilidad de microsatélites. En la presente tesis se pretende investigar si alteraciones a estos niveles puedan implicar pronósticos diferentes y respuesta a la quimioterapia. El artículo 1 divide el CCR en 5 subtipos, según combinaciones genético-moleculares en los 4 marcadores comentados que concuerden con las vías carcinogénicas conocidas. En una muestra de casi 900 pacientes, se evaluó si dichas combinaciones conferían un pronóstico y una respuesta a quimioterapia estándar diferentes. Así, el subtipo 2, perteneciente a un subgrupo de pacientes con CCR de la vía serrada con mutación en BRAF y fenotipo metilador, exhibían la tasa de supervivencia más baja al final del seguimiento. Por el contrario, los pacientes con CCR del subtipo 5, familiares con inestabilidad de microsatélites, presentaban la más alta. El subtipo 3, y principalmente el subtipo 4, es decir, los más frecuentes, mostraron una respuesta favorable a la quimioterapia. En el resto de subtipos dicho efecto no pudo ser valorado con fiabilidad por un tamaño muestral deficiente al tratarse de CCR con combinaciones genético/moleculares menos frecuentes. No obstante, a la luz de los resultados obtenidos parece pertinente dividir el CCR en subtipos con el fin de lograr un mejor manejo de estos pacientes. El artículo 2 pretende evaluar la utilidad del marcador TFAP2E para predecir una falta de respuesta a la quimioterapia, en caso de hallarse metilado, en pacientes con CCR. Se incluyeron pacientes de una cohorte observacional y de un ensayo clínico, en total casi 800 pacientes. Los resultados mostraron que, en estadío metastásico, la presencia de metilación en TFAP2E no se correlacionaba con una mejor ni peor respuesta al tratamiento quimioterápico, mostrando una supervivencia global similar frente a los pacientes con CCR sin metilación. En estadíos II y III, la cohorte observacional no mostró diferencias en términos de supervivencia libre de enfermedad al comparar pacientes con tumores metilados y no metilados en TFAP2E, tampoco al analizar ambos estadíos por separado. Únicamente se objetivó en la cohorte clínica una peor supervivencia en pacientes con CCR estadío II y metilación en dicho gen. En resumen, ambos artículos muestran que las alteraciones genéticas correspondientes a mutaciones en BRAF y KRAS, la inestabilidad de microsatélites y la metilación de ciertos genes pueden ser de gran utilidad a la hora predecir la evolución natural de un paciente con CCR y su respuesta a fármacos. De este modo, queda patente el potencial papel que determinados biomarcadores puede ejercer a la hora de tomar decisiones en el manejo de estos pacientes

Utilidad de los biomarcadores genéticos y moleculares como herramienta predictiva de la historia natural y respuesta quimioterápica de neoplasias colorrectales

El cáncer colorrectal (CCR) permanece hoy día como una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad en España. Su etiología es multifactorial, influyendo alteraciones genéticas y/o epigenéticas por un lado y factores ambientales que incluyen a la dieta y ciertos hábitos tóxicos por otro. El diagnóstico de confirmación se lleva a cabo mediante el análisis anatomopatológico de una muestra tumoral obtenida a través de una colonoscopia, mientras que para el tratamiento curativo se dispone de la opción quirúrgica asociando o no quimioterapia y/o radioterapia, en función de la localización y estadiaje tumoral. La carcinogénesis colorrectal se inicia en las células epiteliales colónicas, experimentando cambios que derivan desde una mucosa sana en la formación de pólipos. Muchas de estas neoformaciones benignas evolucionarán hacia la formación de un adenocarcinoma en caso de no ser extirpadas. Esta secuencia de acontecimientos, la denominada secuencia adenoma-carcinoma, se desarrolla a lo largo de varios años en la mayor parte de los casos. A día de hoy, se conocen 3 vías diferentes de carcinogénesis por las que tiene lugar esta secuencia adenoma-carcinoma: la vía de la inestabilidad cromosómica, la vía de inestabilidad de microsatélites y la vía serrada. Cada una posee alteraciones genéticas/epigenéticas diferentes, aunque en algunos casos se comparten. Visualizando en conjunto estas vías, existen cuatro marcadores al menos que han demostrado ejercer una influencia en la evolución tumoral: BRAF, KRAS, metilación aberrante (CIMP) e inestabilidad de microsatélites. En la presente tesis se pretende investigar si alteraciones a estos niveles puedan implicar pronósticos diferentes y respuesta a la quimioterapia. El artículo 1 divide el CCR en 5 subtipos, según combinaciones genético-moleculares en los 4 marcadores comentados que concuerden con las vías carcinogénicas conocidas. En una muestra de casi 900 pacientes, se evaluó si dichas combinaciones conferían un pronóstico y una respuesta a quimioterapia estándar diferentes. Así, el subtipo 2, perteneciente a un subgrupo de pacientes con CCR de la vía serrada con mutación en BRAF y fenotipo metilador, exhibían la tasa de supervivencia más baja al final del seguimiento. Por el contrario, los pacientes con CCR del subtipo 5, familiares con inestabilidad de microsatélites, presentaban la más alta. El subtipo 3, y principalmente el subtipo 4, es decir, los más frecuentes, mostraron una respuesta favorable a la quimioterapia. En el resto de subtipos dicho efecto no pudo ser valorado con fiabilidad por un tamaño muestral deficiente al tratarse de CCR con combinaciones genético/moleculares menos frecuentes. No obstante, a la luz de los resultados obtenidos parece pertinente dividir el CCR en subtipos con el fin de lograr un mejor manejo de estos pacientes. El artículo 2 pretende evaluar la utilidad del marcador TFAP2E para predecir una falta de respuesta a la quimioterapia, en caso de hallarse metilado, en pacientes con CCR. Se incluyeron pacientes de una cohorte observacional y de un ensayo clínico, en total casi 800 pacientes. Los resultados mostraron que, en estadío metastásico, la presencia de metilación en TFAP2E no se correlacionaba con una mejor ni peor respuesta al tratamiento quimioterápico, mostrando una supervivencia global similar frente a los pacientes con CCR sin metilación. En estadíos II y III, la cohorte observacional no mostró diferencias en términos de supervivencia libre de enfermedad al comparar pacientes con tumores metilados y no metilados en TFAP2E, tampoco al analizar ambos estadíos por separado. Únicamente se objetivó en la cohorte clínica una peor supervivencia en pacientes con CCR estadío II y metilación en dicho gen. En resumen, ambos artículos muestran que las alteraciones genéticas correspondientes a mutaciones en BRAF y KRAS, la inestabilidad de microsatélites y la metilación de ciertos genes pueden ser de gran utilidad a la hora predecir la evolución natural de un paciente con CCR y su respuesta a fármacos. De este modo, queda patente el potencial papel que determinados biomarcadores puede ejercer a la hora de tomar decisiones en el manejo de estos pacientes

A novel non-invasive colorectal cancer diagnostic method: Volatile organic compounds as biomarkers

Introduction: Population-based fecal tests for colorectal cancer (CRC) screening have shown to reduce mortality thanks to the early detection of the disease. However, currently available fecal tests are limited in their sensitivity and specificity. Our aim is to look for volatile organic compounds in fecal samples as biomarkers for CRC detection. Material and Methods: Eighty participants were included; 24 had adenocarcinoma, 24 had adenomatous polyps and 32 presented no neoplasms. Fecal samples were collected 48 h preceding the colonoscopy from all participants, except CRC patient samples that were collected after 3–4 weeks from the colonoscopy. Magnetic headspace adsorptive extraction (Mag-HSAE) followed by thermal desorption-gas chromatography-mass spectrometry (TD-GC–MS) was performed on stool samples to identify volatile organic compounds as biomarkers. Results: p-Cresol was significantly more abundant in the cancer samples (P < 0.001) with an area under the curve (AUC) of 0.85 (CI 95%; 0.737–0.953), having a sensitivity and specificity of 83% and 82%, respectively. In addition, 3(4H)-dibenzofuranone,4a,9b-dihydro-8,9b-dimethyl- (3(4H)-DBZ) was also more abundant in the cancer samples (P < 0.001) with an AUC of 0.77 (CI 95%; 0.635–0.905), sensitivity of 78% and specificity of 75%. When combined (p-cresol and 3(4H)-DBZ), the AUC was 0.86, sensitivity 87% and specificity 79%. p-Cresol also appeared to be promising as a biomarker for pre-malignant lesions with an AUC of 0.69 (CI 95%; 0.534–0.862), sensitivity 83% and specificity 63%, P = 0.045. Conclusions: Volatile organic compounds emitted from feces and determined by a sensitive analytical methodology (Mag-HSAE-TD-GC–MS), employing a magnetic graphene oxide as extractant phase, could be used as a potential screening technology for CRC and pre-malignant lesions.Miren Alustiza would like to thank ISABIAL for her pre-doctoral grant (UGP-16-138/2016/45). This work was supported by the Instituto de Salud Carlos III (PI17/01756, PI20/01527); by Vicerrectorado de Investigación y de Transferencia de Conocimiento (UAUSTI18-04, UAUSTI19-05, UAUSTI20-04), and Conselleria d’Innovació, Universitats, Ciència i Societat Digital (Generalitat Valenciana) (PROMETEO/2018/087; CIPROM/2021/062). The authors extend their appreciation to the Ministry of Science, Innovation and Universities for granting the Spanish Network of Excellence in Sample Preparation (RED2018-102522-T)

Risk of cancer in family members of patients with Lynch-Like Syndrome

Lynch syndrome (LS) is a common cause of hereditary colorectal cancer (CRC). Some CRC patients develop mismatch repair deficiency without germline pathogenic mutation, known as Lynch-like syndrome (LLS). We compared the risk of CRC in first-degree relatives (FDRs) in LLS and LS patients. LLS was diagnosed when tumors showed immunohistochemical loss of MSH2, MSH6, and PMS2; or loss of MLH1 with BRAF wild type; and/or no MLH1 methylation and absence of pathogenic mutation in these genes. CRC and other LS-related neoplasms were followed in patients diagnosed with LS and LLS and among their FDRs. Standardized incidence ratios (SIRs) were calculated for CRC and other neoplasms associated with LS among FDRs of LS and LLS patients. In total, 205 LS (1205 FDRs) and 131 LLS families (698 FDRs) had complete pedigrees. FDRs of patients with LLS had a high incidence of CRC (SIR, 2.08; 95% confidence interval (CI), 1.56-2.71), which was significantly lower than that in FDRs of patients with LS (SIR, 4.25; 95% CI, 3.67-4.90; p < 0.001). The risk of developing other neoplasms associated with LS also increased among FDR of LLS patients (SIR, 2.04; 95% CI, 1.44-2.80) but was lower than that among FDR of patients with LS (SIR, 5.01, 95% CI, 4.26-5.84; p < 0.001). FDRs with LLS have an increased risk of developing CRC as well as LS-related neoplasms, although this risk is lower than that of families with LS. Thus, their management should take into account this increased risk

Red de docentes y repositorio digital de recursos educativos: Una historia del capitalismo contemporáneo II. La crisis del fordismo a través fuentes fílmicas, literarias y estéticas

Depto. de Filosofía y SociedadFac. de FilosofíaFALSEsubmitte