Prognostic significance of cyclooxygenase-2 and associated molecules in gastric cancer

Background and aims: Low stage and curative surgery are established factors for improved survival in gastric cancer. However, not all low-stage patients have a good prognosis. Cyclooxygenase-2 (COX-2) is known to associate with reduced survival in several cancers, and has been shown to play an important role in gastric carcinogenesis. Since new and better prognostic markers are needed for gastric cancer, we studied the prognostic significance of COX-2 and of markers that associate with COX-2 expression. We also studied markers reflecting proliferation and apoptosis, and evaluated their association with COX-2. Our purpose was to construct an accurate prognostic model by combining tissue markers and clinicopathogical factors. Materials and methods: Of 342 consecutive patients who underwent surgery for gastric cancer at Meilahti Hospital, Helsinki University Central Hospital, 337 were included in this study. Low stages I to II were represented by 141 (42%) patients, and high stages III to IV by 196 (58%). Curative surgery was performed on 176 (52%) patients. Survival data were obtained from the national registers. Slides from archive tissue blocks were prepared for immunohistochemistry by use of COX-2, human antigen R (HuR), cyclin A, matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2, MMP-9), and Ki-67 antibodies. Immunostainings were scored by microscopy, and scores were entered into a database. Associations of tumor markers with clinicopathological factors were calculated, as well as associations with p53, p21, and results of flow cytometry from earlier studies. Survival analysis was performed by the Kaplan-Meier method, and Cox multivariate models were reconstructed. Cell culture experiments were performed to explore the effect of small interfering (si)RNA of HuR on COX-2 expression in a TMK-1 gastric cancer cell line. Results: Overall 5-year survival was 35.1%. Study I showed that COX-2 was an independent prognostic factor, and that the prognostic impact of COX-2 was more pronounced in low-stage patients. Cytoplasmic HuR expression also associated with reduced survival in gastric cancer patients in a non-independent manner. Cell culture experiments showed that HuR can regulate COX-2 expression in TMK-1 cells in vitro, with an association also between COX-2 and HuR tissue expression in a clinical material. In Study II, cyclin A was an independent prognostic factor and was associated with HuR expression in the gastric cancer material. The results of Study III showed that epithelial MMP-2 associated with survival in univariate, but not in multivariate analysis. However, MMP-9 showed no prognostic value. MMP-2 expression was associated with COX-2 expression. In Study IV, the prognostic power of COX-2 was compared with that of all tested markers associated with survival in Studies I to III, as well as with p21, p53, and flow cytometry results. COX-2 and p53 were independent prognostic factors, and COX-2 expression was associated with that of p53 and Ki-67 and also with aneuploidy. Conclusions: COX-2 is an independent prognostic factor in gastric cancer, and its prognostic power emerges especially in low stage cancer. COX-2 is regulated by HuR, and is associated with factors reflecting invasion, proliferation, and apoptosis. In an extended multivariate model, COX-2 retained its position as an independent prognosticator. COX-2 can be considered a promising new prognostic marker in gastric cancer.Mahasyövän esiintyvyys ja sen aiheuttamat syöpäkuolemat ovat vähentyneet maailmanlaajuisesti viimeisten vuosikymmenten aikana. Suomessa diagnosoidaan alle 700 uutta mahasyöpää vuosittain, sairastuneista miesten osuus on kaksinkertainen naisiin verrattuna. Sosioekonomisten olojen parantumisen on ajateltu laskevan mahasyövän esiintyvyyttä, mutta tärkeimmäksi tekijäksi on kuitenkin katsottava Helicobacter pylorin löytyminen, sen merkityksen ymmärtäminen tämän syövän synnyssä, ja ennen kaikkea, sen häätö yhdistelmälääkehoidolla. Pääasialliset hyvän ennusteen tekijät ovat matala levinneisyysaste ja radikaali kirurginen hoito. Diagnostiikassa oleellisinta on sen varhaisuus. Mahalaukun tähystys koepaloineen, sekä tietokonetomografiatutkimus levinneisyyden selvittelyssä ovat oleellisimmat diagnostiset toimenpiteet. Kirurginen hoito sisältää mahalaukun poiston joko osittain tai kokonaan, sekä ympäröivien imusolmukkeiden poiston. Sytostaatti- eli syöpälääkehoitoa annetaan vain osalle potilaista toteutettuna joko sekä ennen että jälkeen leikkauksen, pelkästään leikkauksen jälkeen, tai yhdistettynä sädehoitoon. Ei kuitenkaan tiedetä tarkasti, miksi potilailla, joilla on samassa vaiheessa todettu ja samalla tavalla hoidettu syöpä, on erilainen taudinkulku ja ennuste. Siksi onkin tärkeää löytää uusia mitattavia ennusteellisia tekijöitä, kasvainmerkkiaineita, jotta oikeat potilaat valikoituisivat näihin usein varsin raskaisiin hoitoihin. Syklo-oksigenaasi-2 (cyclooxygenase-2, COX-2) on avainentsyymi tulehdusreaktion synnyssä. Se muuntaa arakidonihaposta prostaglandiiineja, jotka aiheuttavat tulehdusreaktion elimistössä. Fysiologisten vaikutusten lisäksi COX-2:n on todettu aiheuttavan mahasuolikanavan kasvaimia koe-eläimissä. COX-2 estää ohjelmoitua solukuolemaa eli apoptoosia, stimuloi uudisverisuonten muodostumista ja lisää niiden entsyymien tuotantoa, jotka puolestaan lisäävät etäpesäkkeiden syntyä. Näin ollen COX-2 on tärkeä mahasyövän syntyyn vaikuttava tekijä. Ennusteellisena tekijänä sen on todettu toimivan useissa muissa syövissä, kuten rinta-, paksusuoli-, ruokatorvi- ja haimasyövässä. COX-2:a voidaan salvata aspirinilla ja muilla tulehduskipulääkkeillä. Viimeaikaiset, laajat epidemiologiset tutkimukset ovat paljastaneet, että yli 75 mg aspirinia vuorokaudessa käyttävillä potilailla on verrokkeja merkittävästi pienempi riski sairastua ja kuolla maha-suolikanavan syöpään. Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää COX-2:n ja siihen liittyvien molekyylien merkitys mahasyövän ennusteeseen, sekä muodostaa näistä tekijöistä laskennallinen, ennusteellinen malli. Meilahden sairaalassa vuosina 1983-1999 mahasyövän vuoksi leikatuista 342 potilaasta 337 otettiin mukaan tähän tutkimukseen. Potilaiden mediaani-ikä oli 66 vuotta, matalaa levinneisyyttä (stage I-II) edusti 141 (42%) potilasta ja korkeaa (stage III-IV) 196 (58%). Radikaali, parantava leikkaus päästiin tekemään 176:lle potilaalle (52%). Kuolleisuustiedot saatiin valtakunnallisista rekistereistä. Leikkauspreparaateista tehtyjä paraffiiniblokkeja käyttäen kunkin potilaan syöpäkudosta värjättiin immunohistokemiallisin menetelmin. Värjäykset suoritettiin vasta-aineilla, jotka ilmensivät kasvainmerkkiaineista COX-2, lähetti RNA:ta stabiloivaa proteiinia HuR, solunjakautumista säätelevää proteiinia cyclin A, solukalvoja pilkkovia gelatinaaseja MMP-2 ja MMP-9, sekä solujen jakautumisaktiivisuutta ilmentävää proteiinia Ki-67. Lisäksi hyödynnettiin aiemmin määritettyjä värjäyksiä p53- ja p21- proteiineista, jotka osaltaan säätelevät solunjakautumista, sekä virtaussytometrialla määritettyjä muuttujia kunkin kasvaimen kasvupotentiaalista (S-phase fraction ja DNA ploidy). HuR:n kautta tapahtuvaa COX-2:n säätelyä mahasyöpäsoluissa (TMK-1) tutkittiin soluviljelytöillä. Immunohostokemialliset värjäykset tutkittiin mikroskoopilla ja luokiteltiin erillisten periaatteiden mukaan. Saadut numeeriset arvot syötettiin tietokantaan ja laskettiin näiden värjäystulosten korrelaatio potilaskohtaisiin, kliinispatologisiin muuttujiin, kuten ikä, sukupuoli, taudin levinneisyys, histologinen tyypitys ja leikkaustyyppi. Lisäksi määritettiin kunkin kasvainmerkkiaineen esiintymisen korrelaatio potilaiden elossaololukuihin, ja verrattiin merkkiaineiden ennusteellista merkitystä toisiinsa sekä kliinispatologisiin muuttujiin. Viisivuotiselossaololuku koko aineistossa oli 35.1%. Mahasyövän huonoon ennusteeseen korreloivat korkea levinneisyysaste, ei-radikaali leikkaus, sekä COX-2, HuR, cyclin A ja MMP-2. Erillisissä osatöissä suoritetuissa monimuuttuja-analyyseissä itsenäisinä ennustetekijöinä toimivat COX-2 ja cyclin A, mutta kaikki tässä tutkimuksessa käytetyt muuttujat huomioivassa monimuuttujamallissa kasvainmerkkiaineista ainoastaan COX-2 ja p53 säilyivät itsenäisinä ennustetekijöinä. Lisäksi havaittiin, että COX-2:n ennusteellinen merkitys on suurempi varhaisvaiheen mahasyövissä, jotka yleensä ovat kirurgisesti hoidettavissa. Soluviljelytöissä kävi ilmi, että HuR säätelee COX-2:n tuotantoa solun sisällä. COX-2 on lupaava kasvainmerkkiaine mahasyövässä, ja sen ennusteellisen merkityksen painottuminen varhaisvaiheen syöpiin kertoo näiden kasvainten aggressiivisesta kasvutaipumuksesta. Ne varhaisvaiheen syöpää sairastava potilaat, joiden kasvaimista löytyy korkeat COX-2 -pitoisuudet, saattaisivat eniten hyötyä leikkaushoidon lisäksi annettavista syöpälääkehoidoista. Erityisen kiinnostavaa on mahdollisuus salvata COX-2:a aspiriinilla ja muilla tulehduskipulääkkeillä. Tulevaisuudessa onkin syytä tutkia laajemmin COX-2:n ja mahasyövän lääkehoitojen yhteyksiä

The connection between the Big Five personality traits and the metabolic syndrome in Finnish adults

Tavoitteet – Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli analysoida Big Five persoonallisuuspiirteiden yhteyttä metaboliseen oireyhtymään (MBO) suomalaisilla aikuisilla. MBO:n esiintyvyys on lisääntynyt voimakkaasti suomalaisessa väestössä, ja se on merkittävä tyypin 2 diabeteksen ja sydäntautien riskitekijä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yksittäisillä persoonallisuuspiirteillä voisi olla yhteyttä MBO:ään ja sen riskitekijöihin. Vain harva tutkimus on kuitenkaan tarkastellut teoreettisesti hyvin perustellun persoonallisuusmallin yhteyttä MBO:ään. Psykososiaalisten riskitekijöiden tunnistaminen on ensiarvoisen tärkeää MBO:n ennustamisen ja ennalta ehkäisemisen kannalta. Aiempien tutkimusten perusteella tehtiin seuraavat hypoteesit: (1) korkea neuroottisuus ja (2) matala sovinnollisuus ovat positiivisessa yhteydessä MBO:ään. Menetelmät – Tämä on poikittaistutkimus vuoden 2007 Lasten Sepelvaltimotaudin Riskitekijät -tutkimuksesta. Tutkimushenkilöitä oli yhteensä 1 580 suomalaista aikuista, jotka olivat iältään 30–45 -vuotiaita ja joista naisia oli 919 ja miehiä 661. Tutkimushenkilöt vastasivat suomenkieliseen NEO-FFI persoonallisuuskyselyyn, jolla mitattiin Big Five -persoonallisuuspiirteitä, jotka olivat neuroottisuus, ekstroversio, sovinnollisuus, tunnollisuus ja avoimuus. MBO diagnosoidaan, kun henkilöllä esiintyy vähintään kolme seuraavasta viidestä tekijästä: keskivartalolihavuus, kohonneet verensokeri- tai veren rasva-arvot, alentuneet veren HDL-kolesteroliarvot ja kohonnut verenpaine. Persoonallisuuspiirteiden ja MBO:n välisiä yhteyksiä analysoitiin logistisilla regressioanalyyseilla. Tulokset ja johtopäätökset – Miehillä matala sovinnollisuus oli tilastollisesti erittäin merkitsevästi yhteydessä korkeampaan MBO:n esiintyvyyteen (OR=.70, 95 % CI=.57–.87, p=.001), kun vakioitiin ikä ja koulutustaso. Naisilla ei löytynyt tilastollisesti merkitseviä yhteyksiä persoonallisuuspiirteiden ja MBO:n välillä. Näiden tulosten perusteella voidaan esittää, että miehet, joilla on matala sovinnollisuus, eli matala yhteistyöhalu, empatia ja ystävällisyys, saattavat kuulua MBO:n riskiryhmään. Tutkimus tehtiin poikkileikkausasetelmassa, joten yhteyden syy-seuraussuhteen suuntaa ei ollut tämän tutkimuksen perusteella mahdollista selvittää, ja se jää seuraavien tutkimusten selvitettäväksi. Myöskään mekanismeja, jotka yhdistävät persoonallisuuden ja MBO:n, ei tarkasteltu tässä tutkimuksessa, ja ne jäävät tulevien tutkimusten aihepiireiksi.Objectives – The objective of this study was to examine whether there is a connection between the Big Five personality traits and the metabolic syndrome (MetS) in Finnish adults. The MetS is a rapidly increasing syndrome among the Finnish population, which predisposes to type 2 diabetes and cardiac diseases. Previous research suggests that single personality traits may be connected to the MetS and its risk factors. However, only a few studies have examined theoretically well based personality models in relation to the MetS. Identifying the psychosocial risk factors for the MetS is important in predicting and preventing its occurrence. The following hypotheses were made based on previous research: (1) high neuroticism and (2) low agreeableness are positively associated with the MetS. Methods – This is a cross-sectional study of The Cardiovascular Risk in Young Finns Study from the year 2007. There were 1 580 Finnish adults aged 30–45 participating in the study, of which 919 were women and 661 were men. The participants answered a personality questionnaire, the Finnish version of the NEO-FFI (Neuroticism, Extraversion, Openness, Five-Factor Inventory), which measured the Big Five personality traits (neuroticism, extraversion, agreeableness, conscientiousness, and openness). The MetS is diagnosed when at least three of the following five factors are present: (1) central obesity, (2) raised fasting glucose, (3) raised triglycerides, (4) lowered high-density lipoprotein cholesterol, and (5) hypertension. The associations between personality traits and the MetS were examined using logistic regression analyses. Results and Conclusions – In men, low agreeableness was statistically significantly associated with higher risk of having the MetS (OR=.70, 95 % CI=.57–.87, p=.001), adjusting for age and level of education. There were no statistically significant associations found between any of the personality traits and the MetS in women. On the basis of these results, it can be proposed that men with low agreeableness, that is, men low in cooperation, empathy, and kindness, might comprise a risk group for the MetS. This study was cross-sectional by design, which precludes conclusions about cause and effect relationships. Mechanisms linking personality to the MetS were not examined in the current study, and thus, future research should examine the direction of the associations and the mechanisms linking such associations

Investigations of Noise-Related Tinnitus

Tinnitus is a frequent consequence of noise trauma. Usually, however, the main focus regarding the consequences of noise trauma is placed on hearing loss, instead of tinnitus. The objectives of the present study were to assess various aspects of noise-related tinnitus in Finland, such as to determine the main causes of conscript acute acoustic traumas (AAT) in the military, assess tinnitus prevalence after noise trauma, characterize long-term AAT-related tinnitus prevalence and characteristics, assess occupational tinnitus, and evaluate the efficacy of hearing protection regulations in preventing hearing loss and tinnitus. The study comprised several independent noise-exposed groups: conscripts performing their military duty, former conscripts who suffered an AAT over a decade earlier, bomb explosion victims, and retired army personnel. Tinnitus questionnaires were used to assess tinnitus prevalence and characteristics. For occupational tinnitus, occupational noise-induced hearing loss (NIHL) reports to the Finnish Institute of Occupational Health were reviewed. Tinnitus is a common result of AAT, blast exposure and long-term noise exposure. Despite hearing protection regulations, up to hundreds of AATs occur annually among conscripts in the Finnish Defence Forces (FDF). The most common cause is an accidental shot, accounting for approximately half of the cases. Conscript AATs are mainly due to accidental shots, while the ear is unprotected. Only seldom is an AAT due to negligence. The most common causative weapon of conscript AATs is the assault rifle, accounting for 81% of conscript AATs. After AAT, the majority of tinnitus cases resolve during military service and become asymptomatic. However, in one-fifth of the cases, tinnitus persists, causing problems such as sleeping and concentration difficulties in many. In Finland, occupational tinnitus often remains unreported in conjunction with NIHL reports. In a survey of occupational NIHL cases, tinnitus was mentioned in only four per cent. However, a subsequent inquiry revealed that almost 90% in fact had tinnitus, indicating that most cases remained undetected and unreported. The best way to prevent noise-related tinnitus is prevention of noise trauma. In the military, hearing protection guidelines have been revised several times over the years. These regulations have been effective in reducing hearing loss of professional soldiers. There has also been a reduction in cases with tinnitus, but the decrease was not significant. However, with improved hearing protection regulations, a significant reduction in the risk of more serious, disturbing tinnitus was observed

Day-care laparoscopic cholecystectomy with diathermy hook versus fundus-first ultrasonic dissection : a randomized study

To examine the impact of day-care laparoscopic cholecystectomy (LC) with ultrasonic scissors dissection versus diathermy hook dissection method in a randomized setting. From April 2012 to September 2014, a total of 169 elective day-care patients were randomized to undergo either laparoscopic cholecystectomy with ultrasonic scissors using fundus-first approach (n = 88) or diathermy hook dissection starting from the triangle of Calot (n = 79). Main measures of outcome were operative time, same-day discharge and intraoperative complications. Secondary outcome measures were postoperative pain (numeric rating scale), postoperative nausea and vomiting (PONV), readmissions and 30-day morbidity. Median operative time was similar in the ultrasonic dissection and diathermy hook dissection groups (45 vs 45 min, p = 0.95). Same-day discharge was possible in 77 patients (87 %) in the ultrasonic dissection group and in 69 patients (87 %) in the diathermy group, p = 0.98. Intraoperative gallbladder perforations, mean intraoperative bleeding, postoperative pain and PONV at 1, 2 and 4 h (p = 0.78) did not differ significantly between the study groups. Day-care LC using either diathermy hook or ultrasonic dissection resulted in excellent same-day discharge in both groups (87 %). LC with ultrasonic dissection does not offer any clinical advantages compared to diathermy dissection.Peer reviewe

Standard Lymphadenectomy for Esophageal and Lung Cancer : Variability in the Number of Examined Lymph Nodes Among Pathologists and Its Survival Implication

AIM: We compared variability in number of examined lymph nodes between pathologists and analyzed survival implications in lung and esophageal cancer after standardized lymphadenectomy. METHODS: Outcomes of 294 N2 dissected lung cancer patients and 132 2-field dissected esophageal cancer patients were retrospectively examined. The primary outcome was difference in reported lymph node count among pathologists. Secondary outcomes were overall and disease-specific survival related to this count and survival related to the 50% probability cut-off value of detecting metastasis based on the number of examined lymph nodes. RESULTS: The median number of examined lymph nodes in lung cancer was 13 (IQR 9-17) and in esophageal cancer it was 22 (18-29). The pathologist with the highest median number of examined nodes had > 50% higher lymph node yield compared with the pathologist with the lowest median number of nodes in lung (15 vs. 9.5, p = 0.003), and esophageal cancer (28 vs. 17, p = 0.003). Survival in patients stratified by median reported lymph node count in both lung (adjusted RMST ratio < 14 vs. ≥ 14 lymph nodes 0.99, 95% CI 0.88-1.10; p = 0.810) and esophageal cancer (adjusted RMST ratio < 25 vs. ≥ 25 lymph nodes 0.95, 95% CI 0.79-1.15, p = 0.612) was similar. The cut-off value for 50% probability of detecting metastasis by number of examined lymph nodes in lung cancer was 15.7 and in esophageal cancer 21.8. When stratified by this cut-off, no survival differences were seen. CONCLUSION: The quality of lymphadenectomy based on lymph node yield is susceptible to error due to detected variability between pathologists in the number of examined lymph nodes. This variability in yield did not have any survival effect after standardized lymphadenectomy.publishedVersionPeer reviewe

Implementation of Multimodality Therapy and Minimally Invasive Surgery: Short- and Long-term Outcomes of Gastric Cancer Surgery in Medium-Volume Center

Background Multimodal treatment of gastric cancer includes careful preoperative staging, perioperative oncological treatment, and selective minimally invasive approach. The aim was to evaluate whether this approach improves short- and long-term outcomes in operable gastric cancer. Methods This study included 181 gastric cancer patients who underwent curative intent surgery in Central Finland Central Hospital between years 2005 and 2021 for gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma. Those 65 patients in group 1 operated between years 2005-2010 had open surgery with possible adjuvant therapy. During the second period including 58 patients (2011-2015), perioperative chemotherapy and minimally invasive surgery were implemented. The period, when these treatments were standard practise, was years 2016-2021 including 58 patients (group 3). Outcomes were lymph node yield, major complications and 1- and 3-year survival rates. Results Median lymph node yield increased from 17 in group 1 and 20 in group 2 to 23 in group 3 (p p = 0.007; group 2 vs. group 3, p = 0.018), respectively. Overall 1-year survival rates between study groups 1-3 were 78.5% vs. 69.0% vs. 90.2% (p = 0.018) and 3-year rates 44.6% vs. 44.8% vs. 68.1% (p = 0.016), respectively. For overall 3-year mortality, adjusted hazard ratio (HR) was 1.02 (95%CI 0.63-1.66) in group 2 and HR 0.37 (95%CI 0.20-0.68) in group 3 compared to group 1. Conclusions In medium-volume center, modern multimodal therapy in operable gastric cancer combined with minimally invasive surgery increased lymph node yield and improved long-term survival without increasing postoperative morbidity.</p

Immunophenotype based on inflammatory cells, PD-1/PD-L1 signalling pathway and M2 macrophages predicts survival in gastric cancer

BackgroundImmune response against cancer has prognostic impact but its role in gastric cancer is poorly known. The aim of the study was to assess the prognostic significance of immune cell score (CD3+, CD8+), tumour immune escape (PD-L1, PD-1) and immune tolerance (Clever-1). MethodsAfter exclusion of Epstein-Barr virus positive (n = 4) and microsatellite instable (n = 6) tumours, the study included 122 patients with GC undergoing D2 gastrectomy. CD3+ and CD8+ based ICS, PD-L1, PD-1 and Clever-1 expressions were evaluated. Differences in survival were examined using Cox regression adjusted for confounders. The primary outcome was 5-year survival. Results The 5-year overall survival rate was 43.4%. High ICS was associated with improved overall survival (adjusted HR 0.48 (95% CI 0.26-0.87)) compared to low ICS. In the high ICS group, patients with PD-L1 expression (5-year survival 69.2 vs. 53.1%, p = 0.317), high PD-1 (5-year survival 70.6 vs. 55.3% p = 0.312) and high Clever-1 (5-year survival 72.0% vs. 45.5% (p = 0.070) had poor prognosis. Conclusions High ICS was associated with improved survival. In the high ICS group, patients with high PD-L1, PD-1 and Clever-1 had poor prognosis highlighting the importance of immune escape and immune tolerance in GC.</p