Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy.

BackgroundEverolimus, an oral mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, is used to treat solid tumors and tuberous sclerosis complex (TSC). Stomatitis, an inflammation of the mucous membranes of the mouth, is a common adverse event associated with mTOR inhibitors, including everolimus. We conducted a meta-analysis of data from seven randomized, double-blind phase 3 clinical trials of everolimus to determine the clinical impact of stomatitis on efficacy and safety.Patients and methodsData were pooled from the safety sets of solid tumor [breast cancer (BOLERO-2 and BOLERO-3), renal cell carcinoma (RECORD-1), carcinoid tumors (RADIANT-2), and pancreatic neuroendocrine tumors (RADIANT-3)] and TSC studies (EXIST-1 and EXIST-2). Data from solid tumor trials and TSC trials were analyzed separately.ResultsThe rate of stomatitis was 67% in the solid tumor trials (973/1455 patients) and 70% in the TSC trials (110/157 patients). Most stomatitis events were grade 1/2, with grade 3/4 events reported in only 9% (solid tumor trials) and 8% (TSC trials) of patients. Low TSC patient numbers prevented an in-depth evaluation of stomatitis and response. In the solid tumor trials, most first stomatitis episodes (89%; n = 870) were observed within 8 weeks of starting everolimus. Patients with stomatitis occurring within 8 weeks of everolimus initiation had longer progression-free survival (PFS) than everolimus-treated patients without stomatitis in BOLERO-2 {8.5 versus 6.9 months, respectively; hazard ratio (HR), 0.78 [95% confidence interval (CI), 0.62-1.00]} and RADIANT-3 [13.9 versus 8.3 months, respectively; HR, 0.70 (95% CI, 0.48-1.04)]. A similar trend was observed in RECORD-1 [HR, 0.90 (95% CI, 0.66-1.22)] and RADIANT-2 [HR, 0.87 (95% CI, 0.61-1.22)] but not in BOLERO-3 [HR, 1.01 (95% CI, 0.75-1.36)].ConclusionsStomatitis did not adversely affect PFS, supporting the administration of everolimus in accordance with standard management guidelines

Metastatic renal cell cancer treatments: An indirect comparison meta-analysis

Abstract Background Treatment for metastatic renal cell cancer (mRCC) has advanced dramatically with understanding of the pathogenesis of the disease. New treatment options may provide improved progression-free survival (PFS). We aimed to determine the relative effectiveness of new therapies in this field. Methods We conducted comprehensive searches of 11 electronic databases from inception to April 2008. We included randomized trials (RCTs) that evaluated bevacizumab, sorafenib, and sunitinib. Two reviewers independently extracted data, in duplicate. Our primary outcome was investigator-assessed PFS. We performed random-effects meta-analysis with a mixed treatment comparison analysis. Results We included 3 bevacizumab (2 of bevacizumab plus interferon-a [IFN-a]), 2 sorafenib, 1 sunitinib, and 1 temsirolimus trials (total n = 3,957). All interventions offer advantages for PFS. Using indirect comparisons with interferon-α as the common comparator, we found that sunitinib was superior to both sorafenib (HR 0.58, 95% CI, 0.38–0.86, P = < 0.001) and bevacizumab + IFN-a (HR 0.75, 95% CI, 0.60–0.93, P = 0.001). Sorafenib was not statistically different from bevacizumab +IFN-a in this same indirect comparison analysis (HR 0.77, 95% CI, 0.52–1.13, P = 0.23). Using placebo as the similar comparator, we were unable to display a significant difference between sorafenib and bevacizumab alone (HR 0.81, 95% CI, 0.58–1.12, P = 0.23). Temsirolimus provided significant PFS in patients with poor prognosis (HR 0.69, 95% CI, 0.57–0.85). Conclusion New interventions for mRCC offer a favourable PFS for mRCC compared to interferon-α and placebo

Сохраненное время качественной жизни, проведенное без клинических симптомов и проявлений токсичности (Q-TWiST), при лечении комбинацией ленватиниба и эверолимуса по сравнению с монотерапией эверолимусом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком

Введение. Комбинация ленватиниба и эверолимуса продемонстрировала увеличение беспрогрессивной выживаемости по сравнению с монотерапией эверолимусом в рандомизированном клиническом исследовании II фазы (РКИ 205). Цель исследования – сравнительный анализ сохраненного времени качественной жизни, проведенной без клинических симптомов и проявлений токсичности (quality-adjusted time without symptoms of disease progression or toxicity, Q-TWiST), при лечении комбинацией ленватиниба и эверолимуса и при монотерапии эверолимусом пациентов с распространенным почечно-клеточным раком после одной линии предшествующей антиангиогенной терапии.Дизайн исследования,  разработка и участники: вторичный анализ данных РКИ 205.Измерения и статистический анализ. Проведен анализ разделенной выживаемости с учетом 3 взаимоисключающих состояний: времени, проведенного с проявлением токсичности III или IV степени тяжести (TOX), времени до наступления прогрессирования заболевания и без проявлений токсичности III или IV степени тяжести (TWiST) и времени с момента наступления прогрессирования заболевания (REL). Показатели среднего времени, проведенного в каждом состоянии, корректировали с применением индексов взвешенности и суммировали для расчета Q-TWiST. С помощью метода непараметрической  статистики бутстрэп были составлены 95 % доверительные  интервалы.  В базовом сценарии индексам взвешенности для TWiST, TOX и REL были установлены значения, равные 1,0; 0,5 и 0,5 соответственно. При анализе чувствительности применяли альтернативные пороговые значения для индексов взвешенности REL, TOX и TWiST. Увеличение Q-TWiST в относительном выражении на ≥10 и ≥15 % было признано клинически значимым и явно выраженным клинически значимым соответственно.Результаты исследования и ограничения. Пациенты, получающие комбинацию ленватиниба  и эверолимуса (n = 51), по сравнению с группой монотерапии эверолимусом, имеют преимущество в виде значимого роста показателя Q-TWiST в абсолютном выражении на 3,7 мес (14,7 мес против 11,0 мес; 95 % доверительный интервал для различия 1,3–6,3), в относительном выражении на 24 %. В анализе чувствительности с использованием пороговых значений для индекса взвешенности TWiST, варьировавших от 0,55 до 0,9, и для индексов TOX и REL, равных 0,5, сохранялся относительный прирост Q-TWiST (в диапазоне от 11,0 до 21,2 %; все различия были достоверно значимыми) при различных значениях индекса. Ограничения исследования включают малый размер выборки, отсутствие измерения индексов состояния здоровья и данных о продолжительности нежелательных явлений в РКИ 205.Заключение. Комбинация ленватиниб + эверолимус продемонстрировала статистически значимое и явно выраженное клинически значимое увеличение времени сохраненной качественной жизни, проведенной до прогрессирования, по сравнению с монотерапией эверолимусом.Краткая информация для пациентов. У пациентов с распространенным раком почки, ранее получавших системную противоопухолевую терапию, было достигнуто явно выраженное клинически значимое улучшение показателя выживаемости с сохраненным качеством жизни при лечении комбинацией ленватиниб + эверолимус по сравнению с монотерапией эверолимусом

Sunitinib and other targeted therapies for renal cell carcinoma

Targeted therapy has radically altered the way metastatic renal cancer is treated. Six drugs are now licensed in this setting, with several other agents under evaluation. Sunitinib is currently the most widely used in the first line setting with impressive efficacy and an established toxicity profile. However, as further randomised studies report and as newer drugs become available this may change. In this review, we address our current understanding of targeted therapy in renal cancer. We also discuss areas in which our knowledge is incomplete, including the identification of correlative biomarkers and mechanisms of drug resistance. Finally, we will describe the major areas of clinical research that will report over the next few years

Medical treatment of renal cancer: new horizons.

Renal cell carcinoma (RCC) makes up 2-3% of adult cancers. The introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and mammalian target of rapamycin inhibitors in the mid-2000s radically changed the management of RCC. These targeted treatments superseded immunotherapy with interleukin-2 and interferon. The pendulum now appears to be shifting back towards immunotherapy, with the evidence of prolonged overall survival of patients with metastatic RCC on treatment with the anti-programmed cell death 1 ligand monoclonal antibody, nivolumab. Clinical prognostic criteria aid prediction of relapse risk for resected localised disease. Unfortunately, for patients at high risk of relapse, no adjuvant treatment has yet shown benefit, although further trials are yet to report. Clinical prognostic models also have a role in the management of advanced disease; now there is a pressing need for predictive biomarkers to direct therapy. Treatment selection for metastatic disease is currently based on histology, prognostic group and patient preference based on side effect profile. In this article, we review the current medical and surgical management of localised, oligometastatic and advanced RCC, including side effect management and the evidence base for management of poor-risk and non-clear cell disease. We discuss recent results from clinical trials and how these are likely to shape future practice and a renaissance of immunotherapy for renal cell cancer