Status of ALS Treatment, Insights into Therapeutic Challenges and Dilemmas

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an extremely heterogeneous disease of motor neurons that eventually leads to death. Despite impressive advances in understanding the genetic, molecular, and pathological mechanisms of the disease, the only drug approved to date by both the FDA and EMA is riluzole, with a modest effect on survival. In this opinion view paper, we will discuss how to address some challenges for drug development in ALS at the conceptual, technological, and methodological levels. In addition, socioeconomic and ethical issues related to the legitimate need of patients to benefit quickly from new treatments will also be addressed. In conclusion, this brief review takes a more optimistic view, given the recent approval of two new drugs in some countries and the development of targeted gene therapies

L'apport IRM quantitative du tronc cérébral et de la moelle épinière pour prédire la capacité motrice et respiratoire dans la Sclérose Latérale Amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot, est une maladie caractérisée par une dégénérescence progressive des neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière qui se traduit par une atrophie musculaire conduisant au décès dans les 2 à 5 ans après les premiers symptômes en conséquence d'une insuffisance respiratoire. L'une des particularités de la SLA est l’hétérogénéité de la maladie qui découle de son origine génétique, des présentations cliniques atypiques en termes de première partie du corps touchée, de la vitesse de progression, de la présence d'un dysfonctionnement cognitif, ainsi que du degré d'atteinte des motoneurones supérieurs et inférieurs, ce qui complique l'établissement du diagnostic et la prédiction de l'évolution de la maladie. Le manque de traitement curatif efficace dans la SLA souligne l'urgence de disposer de biomarqueurs fiables pour améliorer la stratification des patients et raccourcir la durée des essais cliniques. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est désormais reconnue comme l’un des outils les plus performants pour extraire des mesures quantitatives du cerveau et de la moelle épinière, fournissant des informations significatives sur la dégénérescence des structures des matières grise et blanche dans les pathologies neurodégénératives. Les mesures quantitatives de structure et de diffusion sont, grâce aux avancées des séquences d'acquisition et des méthodes d'analyse, de plus en plus considérées comme des biomarqueurs prometteurs dans la SLA. L'objectif de ma thèse était d'examiner la valeur pronostique des mesures quantitatives par IRM au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière en utilisant des techniques d'analyse existantes et de développer de nouvelles approches méthodologiques afin d’étudier le rôle de ces mesures dans la description précise i) du déclin de la capacité motrice et ii) de la détérioration de la fonction respiratoire avec pour ambition d’identifier des biomarqueurs fiables pour la SLA au sein d’une cohorte issue d'un grand projet multicentrique prospectif en cours, PULSE (NCT 2013-A00969-36). J’ai mis en évidence que les mesures d'IRM structurelle étaient significativement corrélées avec le score révisé de la fonction de la SLA (ALSFRS-R) et de ses sous-scores. Dès 3 mois après le diagnostic, les mesures d'IRM structurelle représentent le meilleur modèle de régression linéaire pour prédire le score total ALSFRS-R et le sous-score des bras. Combinées avec des métriques de diffusion dans les voies cortico-spinales latérales et à des variables cliniques, elles représentent également le meilleur modèle de régression linéaire multiple pour prédire le sous-score des jambes. De plus, j’ai constaté que le modèle intégrant: l'âge au début de la maladie, le diamètre transversal antéro-postérieur de la moelle, le volume du tronc cérébral, le volume du mésencéphale, le volume du pont et le volume du bulbe rachidien était celui permettant de différentier significativement les patients nécessitant le recours à une ventilation non-invasive (VNI) dans les six mois suivant le diagnostic de ceux qui n'en avaient pas besoin et ce avant que n’apparaissent des différences cliniques significatives entre les deux groupes. De plus, nous avons trouvé des corrélations positives significatives entre les volumes des régions du tronc cérébral et la surface de section transversale (CSA) des niveaux cervicaux distaux et thoraciques supérieurs de la moelle épinière et avec les mesures clés de la fonction respiratoire, notamment la capacité vitale forcée (CVF), la CVF en décubitus, et le débit de toux, qui sont principalement utilisés pour surveiller la fonction respiratoire dans la SLA. En conclusion, mon travail de thèse suggère fortement que l'analyse multimodale de l'IRM pourrait être un outil prometteur pour améliorer la précision du pronostic de la capacité motrice et respiratoire dans la SLA.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is devastating neurodegenerative disease characterised by progressive loss of cerebral and spinal motor neurons that cause progressive muscle weakness, untimely leading to death within 2-4 years mainly caused by respiratory failure. One of the hallmarks of ALS is the extreme heterogeneity of the disease that stems from its genetic origin, different clinical presentations, presence of cognitive dysfunction, and degree of upper and lower motor neuron involvement. The unmet need for disease-modifying treatments in ALS determines the urgent need for reliable biomarkers for better patients’ stratification, disease prognostication, and shorter clinical trials’ duration. Magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as a powerful tool to extract quantitative measures at the structural and microstructural levels in neurodegenerative conditions. Advanced quantitative brain imaging is now recognized as promising potential biomarkers in ALS. Thanks to the advancements of acquisitions sequences and analysis pipelines, spinal cord imaging has more recently emerged as a powerful tool allowing to provide proxies of both the upper and lower motor neuron involvement. However, the lack of systematic longitudinal study hampered the progress in understanding the progression of neurodegenerative process and the identification of MRI as a predictive biomarker. The objective of my thesis was to investigate the add prognostic value of MRI quantitative measurements at the brainstem and spinal cord using existing analysis techniques and to develop new methodological approaches to study the role of those measurements to accurately describe motor capacity decline, and respiratory function deterioration with the ambition of identifying truly effective biomarkers in an ancillary cohort of a large ongoing observational and prospective multicentric project aimed at identifying reliable biomarkers for ALS, PULSE (NCT 2013-A00969-36). I showed that structural MRI measurements were significantly correlated with ALS function revised (ALSFRS-R) score and its sub-scores. Furthermore, as early as 3 months from diagnosis, structural MRI measurements fit the best multiple linear regression model to predict the total ALSFRS-R and arm sub-score, and, combined with diffusion metric in the lateral corticospinal tracts and clinical factors, fit the best multiple linear regression model to predict leg sub-score. In the second part of my thesis, I focused on predicting respiratory function through quantitative MRI analysis. In addition to spinal cord imaging, I included measurements at the brainstem level. The results revealed significant positive correlations between the volumes of brainstem regions and the cross-sectional area (CSA) of the distal cervical and upper thoracic spinal levels. These correlations were observed with key measures of respiratory function, such as forced vital capacity (FVC), supine FVC, and peak cough flow. These measures are commonly used in monitoring respiratory function in individuals with ALS. Furthermore, I investigated the accuracy of predicting the requirement for non-invasive ventilation (NIV) intervention as early as 6 months from the diagnosis, which is clinically crucial for planning the care of ALS patients and has important implication in stratifying ALS patients in clinical trials. I found that a model incorporating variables, including age at onset, anterior-posterior transverse diameter at the T4 level, whole brainstem volume, midbrain volume, pons volume, and medulla volume demonstrated the highest accuracy in discriminating patients who required NIV within six months of diagnosis from those who did not. This distinction was made prior to the emergence of significant clinical differences between the two groups. In conclusion, my thesis work suggests that multimodal MRI analysis could be a promising tool to enhance prognostic accuracy of motor and respiratory capacity in ALS

Advances in Spinal Cord Neuromodulation: The Integration of Neuroengineering, Computational Approaches, and Innovative Conceptual Frameworks

Spinal cord stimulation (SCS) is an approved treatment for intractable pain and has recently emerged as a promising area of research for restoring function after spinal cord lesion. This review will focus on the historical evolution of this transition and the path that remains to be taken for these methods to be rigorously evaluated for application in clinical practice. New developments in SCS are being driven by advances in the understanding of spinal cord lesions at the molecular, cellular, and neuronal levels, as well as the understanding of compensatory mechanisms. Advances in neuroengineering and the computational neurosciences have enabled the development of new conceptual SCS strategies, such as spatiotemporal neuromodulation, which allows spatially selective stimulation at precise time points during anticipated movement. It has also become increasingly clear that these methods are only effective when combined with intensive rehabilitation techniques, such as new task-oriented methods and robotic aids. The emergence of innovative approaches to spinal cord neuromodulation has sparked significant enthusiasm among patients and in the media. Non-invasive methods are perceived to offer improved safety, patient acceptance, and cost-effectiveness. There is an immediate need for well-designed clinical trials involving consumer or advocacy groups to evaluate and compare the effectiveness of various treatment modalities, assess safety considerations, and establish outcome priorities

Analyse volumétrique du tronc cérébral : prédictibilité de la fonction respiratoire et bulbaire dans la sclérose latérale amyotrophique

International audienceIntroductionLa dégénérescence du tronc cérébral est un élément caractéristique de la SLA. Seul un très petit nombre d’études en neuro-imagerie se sont concentrées sur les régions du tronc cérébral dans la SLA.ObjectifsÉtudier la corrélation entre les volumes des structures du tronc cérébral et les fonctions respiratoires et bulbaires évaluées par des outils standardisés.MéthodesCette étude porte sur 43 sujets SLA issus de la cohorte parisienne de l’étude PULSE (protocole 2013-A00969-36). L’analyse volumétrique des régions du tronc cérébral à partir d’images T1-weighted a été réalisée. Les variables cliniques et les paramètres respiratoires ont été recueillis à trois moments : à l’inclusion, puis à trois et six mois.RésultatsLes volumes du tronc cérébral sont corrélés significativement avec le sous-score bulbaire de l’ALSFRS-R, évaluée par les fonctions de la déglutition, parole, et salivation, et la fonction respiratoire évaluée par la capacité vitale forcée. Un modèle de régression logistique nominal intégrant les volumes des régions du tronc cérébral fourni une prédiction de la nécessité de mise en place d’une ventilation non invasive à 6 mois avec une sensibilité et une spécificité de 85 %.DiscussionLes analyses réalisées confirment, par ailleurs, le potentiel du modèle prédictif intégrant les volumes du tronc cérébral à l’inclusion pour discriminer les patients nécessitant la mise en place d’une ventilation non invasive à 6 mois. La combinaison de ces paramètres avec ceux de l’imagerie de la moelle épinière pourrait fournir un biomarqueur pronostique fiable de la détérioration de la fonction bulbaire et respiratoire dans la SLA.ConclusionLes résultats de cette étude, associés à ceux d’autres études antérieures au niveau de la moelle épinière, suggèrent que des processus dégénératifs multiniveaux progressifs sous-tendent le déclin fonctionnel dans la SLA