Suivi thérapeutique pharmacologique des 6-thioguanine nucléotides dans les leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant : intérêt et limites

La 6-mercaptopurine ou 6-MP (Purinethol®) est une molécule cytostatique incluse dans tous les protocoles de traitement des leucémies aigües lymphoblastiques de l’adulte et l’enfant. C’est une prodrogue métabolisée par plusieurs enzymes : 1- la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) est une enzyme clef de son métabolisme, permettant la synthèse de la 6-méthylmercaptopurine (6-MMPN), 2- la xanthine oxidase (XO) permet l’inactivation de la 6-MP en acide 6-thiourique, 3- l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) permet l’étape initiale d’anabolisme conduisant au 6-thioinosine monophosphate, secondairement activé en 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) qui sont incorporés à l’ADN, ou métabolisés en 6-thioinosine triphosphate (TITP), réaction réalisée par l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA). L’activité TPMT est sous contrôle pharmacogénétique, de nombreuses mutations ayant été identifiées. En cas de traitement à dose standard, les sujets avec une activité TPMT élevée (homozygotes sauvages : 90 %) ont des concentrations plus basses de 6-TGN intra-érythrocytaires que les sujets hétérozygotes ou homozygotes mutés. À l’inverse, les concentrations de 6-TGN sont élevées chez les patients homozygotes mutés qui présentent un risque élevé de toxicité, en particulier de type aplasie médullaire grave, si la posologie de la 6-MP n’est pas adaptée au phénotype (activité TPMT intra-érythrocytaire) ou au génotype TPMT. Enfin, les sujets hétérozygotes mutés présentent une meilleure survie que les patients de génotype sauvage mais une augmentation du risque de survenue de neutropénies et thrombopénies aux doses standard de thiopurines. Afin de personnaliser le traitement par 6-MP, il est essentiel de génotyper les patients avant l’instauration du traitement afin de prévenir les toxicités sévères chez les homozygotes mutés, d’adapter la posologie de 6-MP au génotype et de prendre en compte les interactions médicamenteuses. En complément de la surveillance hématologique actuellement pratiquée, le suivi thérapeutique pharmacologique repose sur les concentrations plasmatiques des métabolites des thiopurines (les 6-thioguanine nucléotides ou 6-TGN) et le rapport des 6TGN/dérivés méthylés tous deux associés à la réponse aux thiopurines chez les enfants atteints de LAL

Pharmacokinetics and tissue diffusion of ganciclovir in mice and rats

International audienceBackground:Congenital cytomegalovirus (CMV) infection is the leading infectious cause of birth defects,mental retardation and non-genetic sensorineural hearing loss. Murine models have beendeveloped in order to understand the pathophysiological mechanisms underlying theselesions. These models are being proposed for the validation of therapeutic protocols forclinical use. The aim of this preclinical study was to assess the pharmacokinetics of thereference antiviral molecule, ganciclovir, in order to optimize these protocols and confirm thediffusion of the molecule to the appropriate target zones.Methods:Transplacental and intracochlear diffusion of ganciclovir was evaluated in mice and rats.Pharmacokinetics was assessed in adult mice and pups after 5 consecutive days ofintraperitoneal injection of ganciclovir. The occurrence of hematological side effects ofganciclovir was evaluated in the different blood cell lineages.Results:In adult rats, the intracochlear diffusion of ganciclovir was shown to achieve the sameconcentration as in blood. In gestating mice, transplacental diffusion was observed, with afetal-to-maternal blood ratio of 0.5. In newborn mice, the plasma concentration profile ofganciclovir showed a peak at 2 hours followed by a gradual decrease. In adult mice, theconcentration peaked at 1 hour, but became undetectable by 2 hours after injection. Counts of white blood cells, red blood cells and platelets decreased significantly inganciclovir-treated newborn mice.Conclusion:Our data provide evidence for the intracochlear diffusion of the molecule, which may berelevant for the treatment of sensorineural hearing loss in congenitally-infected children