Cibler l’addiction transcriptionnelle dans le mélanome cutané

Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients.Despite revolutionary recent advances in therapeutics, metastatic melanoma still poses a significant public health problem, characterized by rapidly emerging treatment-resistant cell subpopulations. In a fashion distinguishing them from normal cells and representing thus a targetable cancer-associated hallmark, melanoma cells display a state of ‘transcriptional addiction’, by which they become dependent on the intense expression of key oncogenes. Here, we elucidate whether the use of transcriptional inhibitors might be a useful addition to the existing framework of melanoma treatments. We find that the CDK7 inhibitor THZ1 does not affect all melanoma cell types equally, and that prolonged CDK7 inhibition leads to melanoma cells becoming more dedifferentiated, invasive and treatment-resistant. However, the inhibition of XPB, a molecular partner of CDK7, does not elicit such a phenotype switch, and potently targets oncogenic gene expression, thus warranting more extensive studies. Furthermore, we establish that the use of Lurbinectedin and its structural derivatives might be of clinical benefit in melanoma, but also elucidate for the first time potential resistance mechanisms against this new type of transcriptional inhibitors. In conclusion, this work sheds light on fundamental questions concerning gene expression regulation in melanoma cells and their molecular and cellular responses to transcriptional inhibitors, while also elucidating their potential clinical patient-related benefits and shortcomings

Cibler l’addiction transcriptionnelle dans le mélanome cutané

Despite revolutionary recent advances in therapeutics, metastatic melanoma still poses a significant public health problem, characterized by rapidly emerging treatment-resistant cell subpopulations. In a fashion distinguishing them from normal cells and representing thus a targetable cancer-associated hallmark, melanoma cells display a state of ‘transcriptional addiction’, by which they become dependent on the intense expression of key oncogenes. Here, we elucidate whether the use of transcriptional inhibitors might be a useful addition to the existing framework of melanoma treatments. We find that the CDK7 inhibitor THZ1 does not affect all melanoma cell types equally, and that prolonged CDK7 inhibition leads to melanoma cells becoming more dedifferentiated, invasive and treatment-resistant. However, the inhibition of XPB, a molecular partner of CDK7, does not elicit such a phenotype switch, and potently targets oncogenic gene expression, thus warranting more extensive studies. Furthermore, we establish that the use of Lurbinectedin and its structural derivatives might be of clinical benefit in melanoma, but also elucidate for the first time potential resistance mechanisms against this new type of transcriptional inhibitors. In conclusion, this work sheds light on fundamental questions concerning gene expression regulation in melanoma cells and their molecular and cellular responses to transcriptional inhibitors, while also elucidating their potential clinical patient-related benefits and shortcomings.Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients

CDK7 and MITF repress a transcription program involved in survival and drug tolerance in melanoma

International audienceMelanoma cell phenotype switching between differentiated melanocytic and undifferentiated mesenchymal-like states drives metastasis and drug resistance. CDK7 is the serine/threonine kinase of the basal transcription factor TFIIH. We show that dedifferentiation of melanocytic-type melanoma cells into mesenchymal-like cells and acquisition of tolerance to targeted therapies is achieved through chronic inhibition of CDK7. In addition to emergence of a mesenchymal-type signature, we identify a GATA6-dependent gene expression program comprising genes such as AMIGO2 or ABCG2 involved in melanoma survival or targeted drug tolerance, respectively. Mechanistically, we show that CDK7 drives expression of the melanocyte lineage transcription factor MITF that in turn binds to an intronic region of GATA6 to repress its expression in melanocytic-type cells. We show that GATA6 expression is activated in MITF-low melanoma cells of patient-derived xenografts. Taken together, our data show how the poorly characterized repressive function of MITF in melanoma participates in a molecular cascade regulating activation of a transcriptional program involved in survival and drug resistance in melanoma

Active mRNA degradation by EXD2 nuclease elicits recovery of transcription after genotoxic stress

Here the authors show that the exonuclease EXD2 is involved in the recovery of class II gene transcription after UV irradiation. EXD2 travels from the mitochondria to the nucleus to interact with RNA Pol II and degrade new synthetized mRNA to allow transcription following DNA repair